基于“态靶辨证”论述加味金匮肾气丸治疗糖尿病肾病

陈子泮　黄延芹　崔赵丽　苗桂珍　崔云竹

摘要 糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，严重影响糖尿病患者生命质量及寿命。仝小林院士提出“态靶辨证”学术思想治疗糖尿病肾病有其独特优势，能有效减少蛋白尿，延缓透析时间。基于仝小林院士“态靶辨证”学术思想，临床观察到糖尿病肾病患者进入中晚期时，属于“虚”态，多辨为“阴阳两虚证”。现结合导师崔云竹教授临床经验，观察发现应用“金匮肾气丸”为调态方，可以调“阴阳两虚”证糖尿病肾病之“虚”态，同时加黄芪、葛根、水蛭为靶药精准打靶，态靶结合，效如桴鼓，能有效改善患者症状，提高其生命质量。

关键词 态靶辨证;糖尿病肾病;“虚”态;阴阳两虚;金匮肾气丸;态靶结合; @ 仝小林

Treatment of Diabetic Nephropathy with Jingui Shenqi Pills Based on the “State-target Strategy”

CHEN Zipan1，HUANG Yanqin2，CUI Zhaoli3，MIAO Guizhen3，CUI Yunzhu2

（1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 3 Ward Three of Endocrinology，Tongzhou Branch of Dongzhimen Hospital，Beijing university of Chinese Medicine，Beijing 101100，China）

Abstract Diabetic nephropathy（DN） is one of the microvascular complications of diabetes mellitus，which seriously affects the quality of life and life expectancy of diabetic patients.Academician TONG Xiaolin has proposed the academic idea of “state-target strategy” for the treatment of DN，which has its unique advantages and can effectively reduce proteinuria and delay dialysis time.Based on academician TONG Xiaolin′s academic idea of “state-target strategy”，it can be observed clinically that when patients with DN enter the middle and late stage，they belong to the “deficient” state，mostly identified as “the syndrome of yin-yang deficiency”.The author combined the clinical experience of the supervisor and Professor CUI Yunzhu，and found that the application of Jingui Shenqi Pills as the modulating formula to regulate the “deficient” state of DP with “the syndrome of yin-yang deficiency”，while adding Astragali Radix，Puerariae Lobatae Radix，and Hirudo as target drugs to precisely hit the target.The combination of state and target can effectively improve patients′ symptoms and their quality of life.

Keywords State-target strategy; Diabetic nephropathy; “Deficient” state; Yin-yang deficiency; Jingui Shenqi Pills; Combination of state and target; TONG Xiaolin

中圖分类号：R289.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.02.023

21世纪，糖尿病已成为世界上增长速度最快的卫生事件之一［1］。糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病微血管并发症之一，是由于肾脏内的微血管病变导致的慢性肾病。有研究表明DN会显著增加糖尿病患者的心血管疾病风险［2］、全因死亡风险［3］，是终末期肾病的主要原因［4］。据报道我国2型糖尿病患者的DN患病率已为21.8%［5］。目前西医治疗以管理能量摄入，改善生活方式，控制血糖、血压、血脂水平以及防治并发症等为主，最终结局是透析和移植，治疗效果往往并不理想［6］。中医治疗DN理论众多，近年来仝小林院士创新性提出“态靶辨证”思想指导治疗DN，疗效确切。我们学习“态靶辨证”学术思想，并结合导师崔云竹教授多年的临床经验，提出当DN中晚期，患者辨为“阴阳两虚”时，选用“金匮肾气丸”作为“调态方”，加用黄芪、葛根、水蛭精准打靶，可态靶同调，疗效显著。

1 糖尿病肾病的病因病机

DN因糖尿病微血管病变引起，是糖尿病的主要死亡原因之一。其病理学特征是肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张、结节性肾小球硬化和小动脉透明变性［7］。发病机制尚未完全阐明，现一般认为其机制包括糖脂代谢紊乱、应激、炎症机制、自噬机制、肾血流动力学改变及遗传等多因素［8］。

DN在中医学中隶属“消肾”“下消”“水肿”“尿浊”等范畴，现代医家规范称之为消渴肾病。据《扁鹊心书·消渴》中载“下消者……后人又谓之肾消”;《圣济总录》载：“消肾者。由少服石药，房事过度……小便利多，腿胫消，骨节酸疼，故名消肾”;“消肾，小便白浊如凝脂，形体羸弱。”［9］较为详细地介绍了消渴肾病的概念、症状及病因病机。

当代医家普遍认为消渴肾病是先天、饮食、情志、房劳、消渴日久或失治误治等多种因素共同作用，最终致正气虚损、邪实壅结，虚实夹杂为病。患者常常以气、血、阴、阳、脏腑亏虚为本，瘀、痰、湿、浊毒等邪实为标［10］。病位以肝、脾、肾为主，病程较长，常伴数种兼证、变证［11］。

仝小林院士认为，消渴肾病主要表现为肾气亏损，肾络瘀滞。总体表现为虚实夹杂之态，虽然本虚有气血阴阳之别，标实有痰浊、水饮、瘀血、浊毒之异，但可归纳其核心病机为气虚血瘀，浊毒内蕴［12］。

2 态靶辨证

仝小林院士最先提出“态靶辨证”的概念，并将其喻为传统中医与现代医学邂逅并孕育出的深度融合的医学产物。中医擅长宏观的性质、方向，西医善于微观的结构、指标，仝院士前瞻未来中医发展之路，认为当代中医为谋求长远发展，应势必将二者优势结合，据此建立一种新的中医理论体系，即“态靶辨证”。

“态”，指的是对疾病完整过程中某一阶段的划分，是高度总结归纳现代疾病共性发展规律的基本病机，反映了疾病的动态、状态、态势。中医诊病时要做到观态、辨态和调态，即首先要观察患者，其次分辨出患者所患疾病是在何态（如热态、寒态、湿态、燥态、虚态、实态等），最终就可以通过“调态”使其机体的自调节、自平衡能力得以发挥最大功效。根据长期临床观察认为中晚期DN患者呈现“虚”态。

“靶”，指向3个层面，分别是疾病层面、症状层面以及临床指标层面［13］。对某种疾病具有特殊疗效的处方或药物，称为“靶方”;针对疾病特异性症状所选药称为“症靶药”;针对疾病特异性客观指标所选药则称为“标靶药”［14］。DN的症靶为乏力、动则气喘、畏寒肢冷、浮肿、尿少、小便浑浊、夜尿频数等，而标靶则为尿蛋白、血肌酐、肾小球滤过率等肾功能指标以及血糖、血脂、血压等指标。

要特别说明的是，无论是症靶药抑或标靶药都不能机械堆砌，而需要回归临床，根据中药的性味归经以及方剂君臣佐使的配伍，将之与靶方完美融合［15］。“打靶”之法的提出依托于近年来实验诊断学的高速发展，临床上我们常常能观察到一种现象，即很多疾病起始隐匿，患者初期没有明显症状和体征，体检时发现指标异常而被诊断为某种疾病。虽然中医有与之相对的病名，但是面对毫无症状的病患，医师往往会面临无态可观的尴尬处境。例如糖尿病，有些患者刚诊断时血糖值就已经很高，甚至出现糖尿病酮症酸中毒，但患者自身没有明显症状。这时调态之法便显得无力，打靶之法由此创立。

3 “态靶辨证”在糖尿病肾病治疗中的运用

根据消渴肾病虚实夹杂的特征，其治疗应以虚实兼顾，标本同治为基本原则，益气养阴，补肾填精，活血通络为治疗大法［16］。而当其病情进展至阴阳两虚时，应以滋阴助阳为主，兼以收敛固涩、通腑泄浊、活血化瘀等法。

3.1 金匮肾气调态方，滋阴补阳调虚态 消渴肾病后期，气阴两虚愈重，逐渐阴损及阳，终致阴阳两虚。仝院士在临床心悟中写道：阴阳失调方：金匮肾气辈［17］。在学习仝院士以及导师临证经验后，临床选用“金匮肾气丸”作为调态方阴阳并补，调节阴阳两虚型消渴肾病之“虚”态，效果显著，可有效改善患者的生命质量。金匮肾气丸出自《金匮要略》，主治虚劳腰痛、痰饮、脚气、转胞、小便不利等症，其中多处条文提到“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之”“虚劳腰痛，少腹拘急，小便不利者，八味肾气丸主之”。方中熟地黄滋补肾阴，益精填髓为君药。《神农本草经》谓其“主伤中，填骨髓”，为填补肾精第一要药。臣以山药平补脾肺肾，并制约熟地黄滋腻碍胃;山萸肉补益肝肾，二药与熟地黄相配，谓之三补。附子、肉桂二者温肾助阳，生发少火，鼓舞肾气，可缓解患者畏寒之症，附子还能温化熟地黄滋腻，熟地黄又反制附子燥烈之性［18］。柯琴谓之：“此肾气丸纳桂、附于滋阴剂中十倍之一，意不在补火，而在微微生火，即生肾气也。故不曰温肾，而名肾气”。佐以泽泻、牡丹皮降相火而制虚阳浮动，茯苓、泽泻通调水道，可利水消肿。三者配伍，谓之三泄，正与三补相对。李时珍云：“古人用补药必兼泻邪，邪去则补药得力，一辟一阖，此乃玄妙。”此方非峻补元阳，乃是从阴中求阳，微微生火，鼓舞肾气，恰合消渴肾病进程。因为消渴肾病中晚期虽有阳虚之证，但若峻补阳气，易加重体内燥热，反致气阴两虚愈重，而阴损及阳，阳气更虚。

随着医学的不断发展，越来越多研究表明金匮肾气丸不仅可以调整阴阳两虚型消渴肾病之“虚”态以及乏力、动则气喘、畏寒肢冷、浮肿、尿少、小便浑浊、夜尿频数等症靶，还可控制相应实验室指标，即打标靶。现代药理研究发现，金匮肾气丸核心活性成分为槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇，可作用于细胞肿瘤抗原p53、高亲和力神经生长因子受体、雌激素受体等糖尿病直接相关靶点，通过干预转化生长因子-β信號通路、瘦素信号通路、雄激素受体信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路、血管内皮生长因子A-血管内皮生长因子受体2信号通路及炎症相关通路等，调控葡萄糖稳态、改善胰岛素抵抗、抗低度炎症反应、氧化应激、肾纤维化等［19］。其中，DN可能就是受转化生长因子-β激活的Notch信号通路所诱发［20］。临床上毕红和张小建［21］观察到金匮肾气丸可使DN患者的收缩压水平、舒张压水平和肾功能指标（血尿素氮、尿蛋白排泄率、血肌酐、24 h尿蛋白水平）得到明显改善。此外，现代药理学还发现肾气丸中的每种药物均可通过某类机制降糖，其中肉桂、山茱萸、泽泻、茯苓的有效成分还对肾脏有保护作用。古时的中医虽不知指标，但根据态选出的靶方往往能够同时打指标靶，极大证实了态靶辨证这一学术思想是未来中医发展的必由之路。

3.2 靶药黄芪以补虚，葛根、水蛭通肾络 当消渴肾病进展至阴阳两虚时，阳虚则常见畏寒肢冷、乏力、动则气喘、夜尿频数;此时肾络受损，肾气不固，则精微下泄，《医宗金鉴·消渴总括》云：“下消屬肾，饮水多而小便浑浊。”此处的小便浑浊即精微下泄，现代指标呈现为大量蛋白尿;日久肾失气化，出现肾络瘀阻，浊毒内停则会见尿少、水肿，浊毒犯胃还可见呕吐。常加以黄芪、葛根、水蛭为靶药，补虚且通肾络，并根据患者症状，随症治之。

黄芪味甘，性微温，入脾、肺经，具有补气升阳、益卫固表、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌之功。《本草新编》云：“夫黄芪乃补气之圣药。”其补气之功可极大缓解患者乏力之症，与茯苓、泽泻同用可利水湿、消浮肿，其益气固涩之效可降低蛋白尿。仝小林院士认为，糖尿病至肾病阶段，病情已然较重，非重剂不治，故黄芪的用量范围多为30～90 g［22］。临床在治疗DN晚期时，用量可达120 g，疗效较佳，极大地延缓了病情进展。

现代药理研究发现黄芪主要成分为槲皮素、山柰酚和异鼠李素［23］，主要作用与AGE-RAGE、MAPK、PI3K-AKT等信号通路有关［24］。其可通过改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，保护胰岛B细胞降低血糖［25］，并能明显改善糖尿病肾病大鼠的肾功能，通过保护肾小球滤过屏障，同时增强肾足细胞的自噬活性，减少蛋白尿［24］。还有研究证实黄芪通过抑制肾小球细胞凋亡、缓解肾小管细胞损伤保护肾脏［26］。

葛根味甘、辛，性凉，入脾、胃、肺经，有解肌退热，生津止渴，透疹，升阳止泻，通经活络，解酒毒的功效。《神农本草经》云：“葛根，一名鸡齐根。味甘，平，无毒。治消渴，身大热，呕吐，诸痹，起阴气，解诸毒。”其能升脾中清阳，运输津液以灌溉五脏，故消渴当首选，并且阴阳两虚型消渴肾病，肾络瘀阻，用葛根可活血舒利经脉。

临床观察发现葛根素能改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，促进机体对胰岛素敏感性，可延缓糖尿病关于眼、肾等微血管并发症的发生及发展［27］。相关实验研究表明，葛根素可能是通过抑制糖尿病大鼠肾脏细胞间黏附分子-1和肿瘤坏死因子-α的表达，降低了DN模型大鼠的空腹血糖、血肌酐、血尿素氮和尿白蛋白排泄率等指标，显著改善了糖尿病大鼠早期肾损伤［28］。孙尧等［29］研究发现葛根素可改善肾小球滤过率及白蛋白排泄率，降低血肌酐、血尿素氮、尿蛋白水平，通过改善肾小球高压力和高滤过状态，保护肾脏。

水蛭味咸、苦，性平，有小毒，归肝经，功擅破血痛经，逐瘀消癥。《神农本草经》谓：“水蛭味咸苦平，主逐恶血、瘀血，月闭，破血瘕积聚，无子;利水道。”张锡纯云：“惟水蛭味咸专入血分，于气分丝毫无损……瘀血默消于无形，真良药也。”其针对肾络瘀滞和损伤而设，用量常为3～6 g，可谓治疗糖尿病肾病全程通络之要药。

现代药理研究发现水蛭中有效成分通过抑制糖尿病肾病大鼠氧化应激及炎症介质的产生与肾组织JAK2/STAT1/STAT3信号通路活化，以缓解肾脏损伤，并降低尿微量白蛋白等肾功指标［30］。还有研究证实水蛭能显著降低家兔血清中胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平，合理的血脂控制有助于减少肾脏不良事件的发生［31］。

除外上述3味靶药，在临床治疗阴阳两虚型消渴肾病时还会配伍如金樱子、大黄、丹参、覆盆子、黄连等多味中药同时打靶，随着现代中药药理学研究的不断深入，今后将会有更多中药的打靶之功被挖掘出来。

4 小结

仝小林院士创新地提出“态靶辨证”学术思想，首先观态、辨态并选出靶方调态，再根据症靶、标靶选出相应靶药配伍靶方，态靶结合，疗效显著。学习仝院士的辨证思想，在治疗“阴阳两虚型”糖尿病肾病时运用金匮肾气丸加黄芪、葛根、水蛭等，既能调其虚态，又精准命中常见“症靶”及“标靶”，同时注重因果之态。态靶因果结合，无疑使诊治疾病的过程更加规范，为中医未来发展指明了道路。

利益冲突声明：无。

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（2021-12-05收稿 本文编辑：张雄杰）

基金项目：国家自然科学基金项目（81974562，81603613）作者简介：陈子泮（1995.07—），男，硕士研究生在读，研究方向：中医药治疗内分泌系统疾病的研究，E-mail：1217474913@qq.com通信作者：崔云竹（1968.06—），女，博士，主任医师，研究方向：中医药治疗内分泌系统疾病的研究，E-mail：cuiyunzhu@163.com