肌动蛋白丝细胞骨架重塑在肝细胞癌中的研究进展

方全 韦花媚 浦涧

［专家介绍］浦涧，教授，主任医师，博士研究生导师，美国留学归国学者，现任右江民族医学院附属医院肝胆外科主任、广西百色市医学会普通外科分会主任委员、广西医学会普通外科学术委员会副主任委员、广西医师协会胰腺外科医师分会副主任委员、广西医师协会外科医师分会副主任委员、广西医师协会腔镜外科分会副主任委员、广西中西医结合学会外科学术委员会副主任委员、广西肝癌防治学术委员会副主任委员、广西医学会微创外科学术委员会副主任委员、国际肝胆胰协会中国区外科分会委员、中国肝癌防治学术委员会委员、中南六省区普通外科学术委员会委员等。广西知名专家，百色市高层次人才，曾获自治区卫生系统优秀再教育工作者，右江民族医学院优秀研究生导师、十佳教师、优秀教师，右江民族医学院附属医院十佳医师等称号。《Gene Therapy》《Journal of Cellular and Molecular Medicine》《Oncotarget》《Journal of Cellular Physiology》《Cancer Medicine》等被SCI收录的国际期刊、杂志审稿人。主要从事肝、胆、胰、脾、胃肠、乳腺、甲状腺等普通外科疾病的临床诊断和治疗，以及原發性肝癌基础与临床研究、普通外科基础与临床研究，主持或参与国家自然科学基金项目2项，省部级科研项目9项，已出版医学专著1部，发表学术论文90余篇，其中SCI收录31篇。

【摘要】 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）转移复发仍是一个待解决的临床问题。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是HCC转移复发的重要过程，肌动蛋白丝细胞骨架重塑可能是驱动EMT发生发展的重要因素。肌动蛋白丝细胞骨架重塑促使HCC细胞形成伪足，可为HCC的侵袭、迁移、运动提供结构基础和动力来源。因此，肌动蛋白丝细胞骨架重塑有望成为防治肿瘤细胞侵袭、迁移的潜在靶点。该文就肌动蛋白丝细胞骨架重塑在肝细胞癌中的有关研究进行综述。

【关键词】 肝细胞癌；上皮-间质转化；肌动蛋白；骨架重塑

中图分类号：R375.5   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.04.001

Research progress of actin cytoskeleton remodeling in hepatocellular carcinoma

FANG Quan1a，2， WEI Huamei1b， PU Jian1a

（1a. Department of Hepatobiliary Surgery， 1b. Center for Clinical Pathological Diagnosis and Research，

1. Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】   Metastasis and recurrence of hepatocellular carcinoma （HCC） is still an unsolved clinical problem. Epithelial-mesenchymal transition （EMT） is an important process in the metastasis and recurrence of HCC.Actin cytoskeleton remodeling may be an important factor that drives the occurrence and development of EMT.Actin cytoskeleton remodeling promotes the formation of pseudopodia in HCC cells， which provides the structural basis and power source for the invasion and migration of HCC. Therefore， actin cytoskeleton remodeling is expected to be a potential target for preventing tumor cell invasion and migration. This article reviews related researches on actin cytoskeleton remodeling in hepatocellular carcinoma.

【Key words】 hepatocellular carcinoma; epithelial-mesenchymal transition （EMT）; actin; cytoskeleton remodeling

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，并已成为全球癌症相关死亡的第二大原因［1］。目前手术切除仍然是肝细胞癌首选的治疗方式，但是多数患者手术预后并不理想，5年生存率仅为18%。HCC术后转移复发是其预后差的主要原因，术后高转移复发率是临床和科研工作者当前面临的重要挑战［2］。因此，了解HCC侵袭迁移的机制对改善患者预后具有潜在的临床价值。肌动蛋白丝细胞骨架重塑驱动HCC发生上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），进而增强HCC细胞的侵袭迁移能力，这可能是HCC复发转移的重要机制。本文就肌动蛋白丝细胞骨架重塑在HCC中的作用机制、信号调节、相关抗肿瘤药物的研究进展作一综述。

1 肌动蛋白丝细胞骨架重塑

细胞骨架是复杂的纤维网络支架，包括微丝（microfilament）、中间丝（intermediate filament）、微管（microtubule）三个成分［3］。微丝是由肌动蛋白分子组成的两条线性螺旋排列的肌动蛋白纤维，故又称肌动蛋白丝（actin filament）［4］。在细胞运动过程中，肌动蛋白丝的分子排布及空间构象不断变化，使细胞适应内外界环境的改变，这种变化被称为“肌动蛋白丝细胞骨架重塑（actin cytoskeleton remodeling）”［5］。在恶性肿瘤细胞运动中，肌动蛋白丝细胞骨架重塑驱动细胞膜前端形成突起，细胞在此结构基础上进行黏附爬行，进而向远处定向迁移［6］。由此可见，深入了解肌动蛋白丝细胞骨架重塑的机制对理解肿瘤细胞的侵袭迁移运动尤为重要。

1.1 肌动蛋白丝细胞骨架重塑的组装过程

在细胞中，肌动蛋白分子以肌动蛋白丝（F-actin）和球状肌动蛋白单体（G-actin）两种形式存在，F-actin末端分为正负极，正极的组装速度比较快，负极相反，因此，F-actin的正极可不断延长，而负极则不断缩短［7］。肌动蛋白丝细胞骨架重塑过程可分为3个步骤［8］：（1）由3～4个G-actin聚集成核；（2）核两端招募更多的G-actin，形成F-actin单链；（3）F-actin不断延长，游离G-actin浓度随之降低，最终两者动态平衡。在细胞内，游离G-actin的浓度是体外G-actin组装成F-actin所需浓度的1500倍，G-actin之所以能够维持如此之高的浓度而不发生组装，与肌动蛋白结合蛋白（actin-binding proteins，ABPs）密切相关，ABPs维持F-actin和G-actin二者动态平衡［9］。ABPs通过调控G-actin或F-actin的活性來调节G-actin的组装速率，使肌动蛋白丝细胞骨架高度维持动态变化以适应细胞的运动［10］。

1.2 肌动蛋白丝细胞骨架重塑的信号调节

肌动蛋白丝细胞骨架重塑主要由Rho GTPases通路所介导，Rho GTPases的功能类似于GTP酶，主要通过结合ADP和ATP的方式来发挥能量分子开关的作用［11］。Rho、Rac和Cdc42是被报道较多的家族：（1）RhoA、RhoB和RhoC可维持肌动蛋白丝的稳定性和控制肌动球蛋白收缩［12］；（2）RhoH可通过与Rac1、PAK-2激酶相互作用，影响片状伪足的形成，导致前列腺癌细胞的浸润迁移［13］；（3）RhoU可能与PAK-4协同作用，促进细胞的黏附和迁移［14］；（4）Rac家族可能参与调节细胞前端肌动蛋白丝的聚合来影响细胞膜性突起的形成［15］；（5）Cdc42除了调节细胞前端肌动蛋白丝细胞骨架重塑之外，还可调节微管骨架的形成及中间丝的延伸及定位［16］。总之，Rho家族主要调控细胞肌动蛋白的收缩力，而Rac和Cdc42则是调节细胞前端膜性突起等结构形成，各家族成员紧密合作，共同协调细胞运动。Rho GTPases受鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factors，GEFs）和GTPase激活蛋白（GTPase-activating proteins，GAPs）调控，GEFs和GAPs通过改变Rho GTPases的空间构象来激活Ｒho GTPases，使其激活下游分子［17］。ROCK是Ｒho GTPases重要的下游靶标，其可将波形蛋白磷酸化，研究表明，肿瘤细胞迁移速度与波形蛋白磷酸化程度密切相关，其机制可能是波形蛋白参与中间丝和细胞前部突起的组装［18］。此外，KHOO等人［19］发现，ROCK除了可通过激活DIA1（diaphanous 1）促进肌动蛋白的聚合，还可激活LIM激酶（LIM kinase）抑制cofilin的表达，进而调节肌动蛋白丝骨架的重塑。mTOR是一类蛋白激酶，其通过调节RhoA、Cdc42的表达来调节肌动蛋白丝骨架和细胞运动，Wnt/Ca2+通路通过调节Rac、Rho的活性来促进肌动蛋白丝骨架重塑［20］。

2 肌动蛋白丝细胞骨架重塑与肝细胞癌

2.1 肌动蛋白丝细胞骨架重塑与肝细胞癌侵袭迁移

肿瘤细胞从原发灶脱落演变成游走能力极强的单个肿瘤细胞，进而侵袭周围的组织和脏器，随后进入血管随血流到达新部位，形成病灶，目前普遍认为此过程需要EMT的程序化驱动［21］。经EMT编排后，肿瘤细胞丧失了上皮细胞特性，细胞间的连接消失，肿瘤细胞以单细胞运动的方式进行侵袭迁移。肿瘤单细胞性运动可分为四个步骤［22］：（1）细胞前端的肌动蛋白丝细胞骨架重塑，胞膜在前进方向伸出突起；（2）膜性突起与细胞外基质（extracellular martix，ECM）形成黏附连接；（3）细胞分泌蛋白酶溶解ECM中的蛋白成分，构建利于细胞运动的微环境；（4）肌动蛋白丝细胞骨架以黏附连接作为支点进行收缩，拉动细胞向前运动。上述变化利于HCC细胞突破细胞外基质、基底膜、血管壁等组织屏障，随后进入血液、淋巴液中或者直接在体腔表面向远处移动，到达新的组织或脏器表面后，再浸润形成新的病灶［23］。HCC迁移过程中，细胞结构形态改变，表现为稳定细胞间黏附连接的E-钙蛋白和支撑骨架完整性的肌动蛋白丝被破坏，肌动蛋白重新组装，胞膜表面伸出突起伪足，伪足的形成可为HCC发生侵袭迁移提供结构基础和动力来源［24］。根据结构特点，伪足可分为侵袭性伪足（invadopodia）、片状伪足（lamellipodia）、丝状伪足（filopodia）。（1）侵袭性伪足：其可分泌蛋白酶溶解ECM中的大分子蛋白，协助HCC突破组织屏障，此外，侵袭性伪足富含F-actin，F-actin动态组装为肿瘤细胞运动提供动力［25］。TENG等人［26］报道，过表达KIFC1使HepG2和8024细胞侵袭性伪足形成增多，导致HCC侵袭迁移能力增强，敲低KIFC1可使7701细胞侵袭性伪足数目明显减少。LAN等人［27］研究表明，过表达moesin可使SK-Hep-1和SMMC-7721细胞表达β-catenin和MMP9增加，侵袭性伪足数目增多，细胞运动能力随之增强。（2）片状伪足：其是肿瘤细胞黏附爬行的主要结构，肿瘤细胞在运动方向不断形成片状伪足，伪足与周围基质形成黏附，肌动蛋白借助黏附进行收缩，将胞体拉动向前。ANXA2过表达可诱导SMMC-7721细胞中F-actin发生组装，敲低ANXA2则抑制片状伪足的形成，细胞侵袭力降低［28］。（3）丝状伪足：其位于片状伪足前端，主要功能是感受并接收信号刺激，诱导片状伪足的形成，MA等人［29］发现，杨梅黄酮（myricetin）可以抑制MHCC97H细胞的迁移和侵袭，促进细胞骨架F-actin重排，细胞边缘丝状伪足和片状伪足数目也随着myricetin浓度的增加而减少。

2.2 肌动蛋白丝细胞骨架重塑与肝细胞癌EMT

EMT被认为是HCC对炎症、缺氧肿瘤微环境的一种适应性反应，与肿瘤边界相比，肿瘤中心处于缺氧坏死状态，间充质样的形态和特性使细胞更容易逃离缺血缺氧中心，向肿瘤边缘浸润或者侵犯血管后随血流定植于其他部位，利于HCC的进展［30］。EMT的发生与肌动蛋白丝细胞骨架重塑密切相关，上皮细胞间存在大量的黏附连接，肌动蛋白丝骨架重塑驱动黏附连接中的F-actin发生重组，细胞之间的黏附连接松解，导致细胞离散。此外，上皮细胞存在极性，即细胞顶部存在大量的高尔基体，细胞底部有ECM分子将细胞锚定于基底膜上，肌动蛋白丝重塑可诱导细胞极性发生改变，经过上述变化，上皮细胞获得了间质样细胞的特性，运动能力增强［31］。

肌动蛋白丝细胞骨架重塑驱动EMT的发生发展在HCC进展中发挥着重要作用。PENG等人［32］发现，KLHL23可通过结合肌动蛋白来抑制肌动蛋白丝的聚合，进而抑制肝细胞癌的EMT，沉默KLHL23，细胞形态变成间质样的纺锤形，Huh7细胞中E-钙蛋白表达下降，HepG2和Hep3B细胞N-钙蛋白及波形蛋白表达增多。CHUNG等人［33］的研究显示，BOP1通过激活RhoA促进F-actin重排，诱导Hep3B和HKCI-9细胞发生EMT，侵袭能力增强。HUANG等人［34］发现，缺氧可激活HIF-1α/RhoA/ROCK1途径，诱导胞膜上PIP2表达上调，促使F-actin重塑进而驱动肝细胞的EMT。LU等人［35］的研究表明，FAM21C通过抑制CAPZA1对F-actin的加帽能力，驱动肌动蛋白丝细胞骨架重塑，促进肝细胞的侵袭转移。

3 肌动蛋白丝细胞骨架重塑相关抗肿瘤药物与肝细胞癌

以肌动蛋白丝细胞骨架为靶点来抑制HCC的侵袭迁移，近年来也有较多的报道。LI等人［36］表示，奥沙利铂（oxaliplatin）可通过上调GAS7C抑制N-WASP/FAK/F-actin途径，使HCC侵袭迁移能力下降，与低浓度处理的对照组相比，高浓度组的MHCC97H和HepG2的GAS7C表达增多，F-actin的表达和聚合减少，侵袭迁移能力减弱。DOLLER等人［37］发现，经典肌动蛋白抑制剂latrunculin A和blebbistatin可以抑制HepG2和Huh7细胞表达HuR，进而发挥抗肿瘤特性。此外，一些中药也可以通过抑制肌动蛋白丝骨架重塑来发挥HCC侵袭迁移的作用。WANG等人［38］发现，体外实验中黄连提取物（rhizoma aqueous extract）对MHCC97-L细胞迁移具有显著的抑制作用，F-actin聚合减少，其細胞网络骨架受损。PARK等人［39］发现，从藤黄中提取的化合物藤黄酸，可以通过抑制整合素β1/RHO GTPase通路，进而抑制肌动蛋白重排，并通过下调MMP-2、MMP-9和NF-κBD的表达来抑制SK-HEP1细胞的迁移和侵袭。灯盏花素是从灯盏花（vant）中提取的化合物，体内实验发现其可以抑制HCC的肺转移和肝内转移，体外实验发现其可抑制HepG2细胞中STAT3的表达以及肌动蛋白丝的合成，最终细胞侵袭迁移能力减弱［40］。

4 展望

肝细胞癌给人类社会带来沉重的经济负担，手术切除是治疗HCC的首选方式，但是术后容易发生转移复发，其机制尚未清楚。EMT被认为是HCC转移复发的关键步骤，肌动蛋白丝细胞骨架重塑可能是驱动EMT的重要因素。此外，肌动蛋白丝细胞骨架重塑促使HCC细胞形成膜突起性伪足，伪足增强HCC的运动游走能力，从而使肿瘤细胞实现肝内外转移乃至向全身脏器播散。目前，以肌动蛋白丝骨架重塑为靶点的药物在临床上的应用收效甚微，更多相关药物有待研发。此外，HCC细胞肌动蛋白丝骨架重塑的机制有待进一步阐明，此领域需要更多、更深入的研究，进而为防治HCC转移复发和药物研发提供理论基础。

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（收稿日期：2022-06-22 修回日期：2022-08-13）

（編辑：黄研研）