顺铂致儿童急性肾损伤临床分析

乔会菊,张素琴,王亚丽,王春美

(郑州大学第一附属医院儿科,郑州 450052)

顺铂是儿童实体瘤包括神经母细胞、肝母细胞瘤、胰母细胞瘤、颅外生殖细胞肿瘤、髓母细胞瘤等儿童实体肿瘤中常用的化疗药物之一[1]。顺铂常见的不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、耳毒性、神经毒性、造血系统毒性、电解质紊乱等[2-5]。由于顺铂进入机体后主要经肾脏排泄,所以其肾毒性最为明显,成为其最重要的剂量限制性毒性,约1/3接受顺铂治疗的患者遭受肾毒性[6]。儿童尤其是婴幼儿肾小球滤过、肾小管重吸收、分泌及排泄功能尚不成熟,使用顺铂后更易发生急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)。目前对于顺铂导致AKI的研究主要集中在成人及机制方面的研究,对儿童的研究较少[7-8]。本文通过对儿童实体瘤患者首次使用顺铂化疗后合并AKI的临床特点、治疗及预后进行分析,旨在为此类患儿的早期诊断及合理治疗提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 资料 回顾性分析2016 年1月—2020年6月郑州大学第一附属医院儿童医院诊治的76例实体瘤患者首次使用顺铂化疗的病例资料,其中男36例,女40例,年龄2个月～13岁,中位年龄2岁11个月。神经母细胞瘤39例,肝母细胞瘤20例,颅外生殖细胞肿瘤9例,髓母细胞瘤4例,胰母细胞瘤3例,胚胎型未分化肉瘤1例。低体质量指数患儿21例,正常体质量指数患儿55例。纳入标准:①年龄≤14岁。②所有患儿均经病理组织学检查明确原发疾病的诊断。③化疗前检查肾功能、尿常规无异常。④患者首诊首治,既往无化疗病史。⑤患者病历资料完整。排除标准:①治疗前有肾功能、尿常规异常等。②伴有基础疾病者(如先天性心脏病、高血压等)。③病历资料不完整。AKI的诊断参照改善全球肾脏病预后国际指南(kidney disease:Improving global outcomes,KDIGO)标准[9]:①48 h内血清肌酐(serum creatinine,Scr)上升≥26.5 μmol·L-1,或7 d内Scr升高达基础值的1.5倍以上。②尿量<0.5 mL·kg-1·h-1,持续6 h以上。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 根据原发疾病及疾病分期,参照不同实体瘤的诊疗指南或者相关文献制定治疗方案[10-14]。首次顺铂化疗方案如下:神经母细胞瘤中危组长春新碱+顺铂+依托泊苷+环磷酰胺(OPEC),高危组顺铂+依托泊苷(CDDP+VP-16);肝母细胞瘤低危组顺铂+5-氟尿嘧啶+长春新碱化(C5V),中危组顺铂+5-氟尿嘧啶+长春新碱化+阿霉素(C5VD)方案,高危组顺铂+阿霉素(CDDP+ADR);颅外生殖细胞肿瘤环磷酰胺+顺铂+依托泊苷+博来霉素(C-PEB);髓母细胞瘤顺铂+环磷酰胺+长春新碱化(CDDP+CTX+VCR);胰母细胞瘤顺铂+阿霉素(CDDP+ADR);胚胎型未分化肉瘤阿霉素+长春新碱+环磷酰胺+顺铂(AVCP)。

1.2.2 临床资料收集 收集患儿的临床资料,包括临床症状、尿常规、肾功能、尿蛋白定量、肾小球损伤标记物(转铁蛋白、尿免疫球蛋白G)、肾小管损伤标记物[尿α1微球蛋白、尿β2微球蛋白、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG酶)]。

1.2.3 治疗、随访及疗效评估 所有出现AKI的患儿均给予辅酶Q10 1 mg·kg-1·d-1分3次口服,百令胶囊 每次1 g,每日3次口服,疗程4周。所有AKI患儿给予2 500 mL·m-2水化并增加水化时间至治疗结束后72 h,部分患儿后续使用卡铂替代顺铂化疗。所有患儿均随访至2021年6月30日。患儿住院期间及治疗结束后定期检测尿常规、肾功能等相关指标。疗效评估[15]:①完全恢复:血清肌酐(Scr)降至阈值以下或发病前基线水平,尿常规、尿量恢复正常。②部分恢复:Scr较峰值水平下降≥25%,但仍高于阈值或发病前基线水平。③未恢复:Scr从峰值水平下降<25%或依赖透析。

2 结果

2.1 患儿AKI发生情况 76例患儿中13例合并AKI,总发生率17.11%。其中男7例(7/36),女6例(6/40);≤3岁患儿9例(9/30),>3岁患儿4例(4/46);孤立肾(均因为原发疾病累及切除一侧肾脏)患儿5例(5/8),双肾患儿8例(8/68);单次顺铂使用剂量>50 mg·m-2[16]患儿5例(5/28),单次顺铂使用剂量≤50 mg·m-2患儿8例(8/48);低体质量指数患儿4例(4/21),正常体质量指数患儿9例(9/55);神经母细胞瘤8例(8/39),肝母细胞瘤4例(4/20),胰母细胞瘤1例(1/3)。

2.2 AKI发生的相关因素分析 通过对性别、年龄、肾脏数量、单次顺铂使用剂量、体质量指数及原发疾病等因素进行分析,结果显示,年龄及肾脏数量与AKI的发生有关,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 AKI患儿相关因素分析[n(%)]

2.3 AKI患儿的临床表现 AKI患儿中12例出现少尿,2例出现高血压,1例出现惊厥。AKI发生的时间为使用顺铂后3～15 d,中位时间8 d。

2.4 AKI患儿实验室检查指标 所有患儿均出现蛋白尿,蛋白定性1+～4+,5例患儿潜血阳性1+～2+。肾功能结果提示,AKI患儿的尿素氮、肌酐、尿酸较正常参考值升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。尿检结果提示,AKI患儿的尿总蛋白浓度、尿白蛋白浓度、尿α1微球蛋白定量、尿β2微球蛋白、尿NAG酶、尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白G较正常参考值升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 AKI患儿肾功能相关指标比较

表3 AKI患儿尿检指标比较

2.5 治疗及预后 所有AKI患儿均给予辅酶Q10、百令胶囊口服,并增加水化时间,其中3例患儿后续使用卡铂(顺铂剂量的5倍)替代顺铂化疗。截至随访日期,所有患儿的尿常规、尿免化、肾功能均恢复正常。肾损伤的恢复时间为7～85 d,中位恢复时间19 d。

3 讨论

顺铂是一种广谱抗肿瘤药,是顺式二氯二氨合铂的简称,它对细胞的DNA复制过程具有明显的抑制作用,广泛应用于儿童实体瘤的化疗中。尽管顺铂的应用显著提高了肿瘤患儿的总生存率,但其临床毒副作用,尤其是肾毒性仍不能忽视。铂类药物肾毒性的产生主要是由于铂元素在肾脏内蓄积过多,使用铂类药物前,可采取水化、调整药物剂量等措施来减轻肾损害的发生。尽管临床上在用药前常规采取预防措施,仍有1/3的患者在使用铂类药物化疗后会发生AKI,而儿童期AKI是引起成人慢性肾功能不全的主要原因。顺铂所致AKI的机制是一个复杂的过程,涉及细胞炎症、细胞凋亡、氧化应激、DNA 损伤和线粒体功能障碍等[17],但具体机制仍未完全明确。本研究结果显示,首次使用顺铂所致儿童AKI发生率为17.11%,低于成人发生率及文献报道的儿童发生率[6-8,18]。推测其可能原因有:①儿童代谢水平高,损伤后修复快。②本研究中预防措施得当,所有患儿均于应用顺铂24 h及结束后72 h给予2 500 mL·m-2水化,同时强迫性利尿。③既往研究为多次使用顺铂后AKI的总发生率,而本研究总结的是首次使用顺铂后AKI的发生率。本研究结果显示,年龄≤3岁和孤立肾与实体瘤儿童首次使用顺铂后AKI的发生有关(P<0.05)。孤立肾儿童AKI的发病率高达62.5%,可能因为细胞对顺铂的摄取不具饱和性,即使达到了药物溶解度极限仍能进入细胞[19],孤立肾吸收了双肾的顺铂剂量,所以更易发生AKI。年龄≤3岁儿童AKI的发病率高达30.0%,可能是因为婴幼儿肾小球滤过、肾小管重吸收、分泌及排泄功能尚不成熟,调节能力也不完善,因此对顺铂肾毒性的抵抗力较差[20]。鉴于此,对于临床上年龄≤3岁和孤立肾的实体瘤患儿,首次使用顺铂前更应全面评估肾脏功能,并给予预水化,治疗过程中严密监测尿量、血压等情况,治疗结束后增加水化时间,及早识别AKI的早期征兆,及时干预,避免慢性肾功能不全的发生。同时本研究还发现,实体瘤儿童首次使用顺铂化疗后合并AKI临床表现主要为少尿,少数患儿出现高血压及惊厥。因此在顺铂化疗中应常规监测24 h尿量及血压,如有异常,及早采取应对措施。AKI患儿的尿总蛋白浓度、尿白蛋白浓度、尿α1微球蛋白定量、尿β2微球蛋白、尿NAG酶、尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白G均较正常参考值升高(P<0.05)。尿转铁蛋白、尿免疫球蛋白G是肾小球损伤的标记物,而尿α1微球蛋白定量、尿β2微球蛋白、尿NAG酶是肾小管损伤的标记物,上述结果提示顺铂化疗后可同时导致肾小球和肾小管受损。

辅酶Q10作为线粒体中电子传递链的关键成分,在ATP 的生成过程中作为辅助因子发挥重要作用[21],并参与供能。有研究[22-24]表明,辅酶Q10能够显著减少缺血再灌注引起的肾功能损伤,显著降低肾功能不全患者造影剂肾病的发生率。百令胶囊为冬虫夏草菌经发酵制成的虫草菌糖,有抗炎、调节机体免疫功能、抗脂质代谢作用,可清除自由基,抑制脂质过氧化反应,减轻肾小管细胞的损伤,改善肾血流,从而起到保护肾功能作用[25-26]。本研究中所有AKI患儿均给予辅酶Q10、百令胶囊口服,并增加水化的时间,部分患儿后续使用卡铂替代顺铂化疗,所有患儿临床症状消失,肾功能及尿检结果恢复正常,提示顺铂诱导的儿童AKI为可逆性,辅酶Q10、百令胶囊对顺铂诱导的儿童AKI有治疗作用。

综上所述,儿童实体瘤首次使用顺铂化疗后AKI的发生率为17.11%;孤立肾和年龄≤3岁是顺铂致儿童AKI的危险因素;临床表现主要为少尿,实验室检查主要为血尿素氮、肌酐、尿酸升高和尿检异常;经积极治疗或者更换为其他剂型的铂类化疗药后预后良好。