吡格列酮联合熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化患者的影响

姬娟娟, 杜学芳, 宋雅璇, 张超群, 韩 宇

(新乡医学院第一附属医院消化内科,河南 新乡 453100)

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是由自身免疫介导的慢性肝内胆汁淤积性疾病,具有发病隐匿、病程长等特点,临床表现为黄疸、皮肤瘙痒等[1]。PBC病理基础为肝内非化脓性小胆管破坏,引起胆汁淤积,最终发展为肝硬化,若未及时控制可累及肝内胆管,引起肝功能衰竭。熊去氧胆酸(UCDA)具有亲水性,可激活蛋白激酶C、糖皮质激素受体,并可用于治疗PBC,抑制肝细胞凋亡,改善患者肝功能,但单一使用治疗效果不佳[2]。吡格列酮属于特异性过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂,具有抗氧化作用,可减少肝内脂肪堆积,修复肝细胞膜,增加细胞膜流动性,促进肝功能恢复正常[3-4]。目前吡格列酮联合UCDA对PBC的治疗效果尚未明确,本研究主要探讨其联合治疗对PBC患者临床症状、肝功能、血清学指标的影响,为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.2 方法

1.2.1 用药方法 单一组口服UCDA(武汉普元药业有限公司,国药准字H20123209,规格:每片0.25 g),每次0.25 g,每日3次。联合组给予UCDA+吡格列酮治疗,UCDA用药方法同单一组,同时口服吡格列酮(杭州中美华东制药有限公司,国药准字H20050500,规格:每片15 mg),每次15 mg,每日1次。均连续治疗8周。

1.2.2 观察指标 ①临床疗效[7]:显效:肝硬化症状、肝功能指标明显好转;有效:肝硬化症状、肝功能指标有所好转;无效:肝硬化症状、肝功能指标无明显变化甚至恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②临床症状消失时间:包括黄疸、面色晦暗、肝区不适、乏力。③2组患者治疗前后肝功能指标:分别于治疗前后采集晨起空腹静脉血6 mL,高速离心(3 500 r·min-1)5 min后取上清液。使用BS-200型全自动生化分析仪(寰熙医疗科技有限公司)检测血清谷丙转氨酶(ALT)(0～40 U·L-1)、碱性磷酸酶(ALP)(45～125 U·L-1)、结合胆红素(DBIL)(40～118 μmol·L-1)、凝血酶原活动度(PTA)(75%～100%)水平。④2组患者治疗前后辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)相关因子:酶联免疫吸附试验(ELISA)检测白介素-17(IL-17)(10～15 ng·L-1)、转化生长因子β(TGF-β)(15～45 ng·L-1)、白介素-6(IL-6)(1～3 ng·L-1)、白介素-23(IL-23)(6～18 ng·L-1)水平,上海酶联生物提供检测试剂盒。⑤2组患者治疗前后核因子相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶-1(HO-1)水平:ELISA检测血清Nrf2(600～800 U·L-1)、HO-1(20～30 U·L-1)水平,美国贝克曼公司提供检测试剂盒。

2 结果

2.2 2组患者临床症状消失时间比较 联合组临床症状消失时间短于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床症状消失时间比较

2.3 2组患者治疗前后肝功能指标比较 治疗前2组患者肝功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组患者ALT、ALP、DBIL水平低于治疗前,PTA水平高于治疗前,且联合组治疗后ALT、ALP、DBIL水平低于单一组,PTA水平高于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后肝功能指标比较

2.4 2组患者治疗前后血清学指标比较 治疗前2组患者IL-17、TGF-β、IL-6、IL-23水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较,治疗后2组患者IL-17、IL-6、IL-23水平降低,TGF-β水平升高,且联合组治疗后IL-17、IL-6、IL-23水平低于单一组,TGF-β水平高于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后血清学指标比较

2.5 2组患者治疗前后血清Nrf2、HO-1水平比较 治疗前2组患者血清Nrf2、HO-1水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组患者血清Nrf2、HO-1水平高于治疗前,且联合组高于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清Nrf2、HO-1水平比较

3 讨论

PBC发病机制与感染、免疫紊乱、T淋巴细胞浸润、Th17/Treg比例失衡等有关,胆管自身免疫耐受性被破坏,免疫系统攻击胆管上皮细胞,引起炎症反应,发展成为肝硬化。UCDA可抑制肝细胞内主要组织相容性复合体I类分子(MHCI)表达,激活抗氧化应激信号通路,增强内源性抗氧化物活性,进一步增强肝脏组织解毒功能[8]。吡格列酮可抑制炎症反应、氧化应激反应,减轻肝组织损伤,保护肝功能,并可提高脂联素水平,增强肝脏组织抗氧化能力,抑制肝糖原输出,控制血糖生成、转运过程,抑制胆汁淤积[9]。本研究结果显示,联合组总有效率高于单一组,临床症状消失时间较单一组明显缩短,表明联合用药可提高PBC治疗效果,改善其临床症状。其原因可能在于UCDA、吡格列酮联合作用可调节肝脏组织代谢功能,同时吡格列酮可抑制Toll样受体2(TLR2)、Toll样受体4(TLR4)、核因子-κB激酶抑制剂(IKK-β)表达,减少炎症细胞因子生成量,减轻肝脏组织炎症反应,抑制肝细胞凋亡[10]。提示UCDA基础上加用吡格列酮可能增强机体抗炎能力,进而对肝脏组织发挥保护作用,其作用机制可能与调节TLR2、TLR4、IKK-β水平表达有关。ALT、ALP、DBIL、PTA是评估肝功能常用指标,其水平变化与肝功能密切相关[11]。本研究结果显示,联合组治疗后ALT、ALP、DBIL低于单一组,PTA高于单一组,表明联合用药可改善PBC患者肝功能。

胆汁酸堆积可促使机体分泌大量炎症因子,引起外周血Th17/Treg比例失衡,Th17可分泌IL-17、IL-6、IL-23等炎症因子,其水平异常可引起肝功能损伤;Treg可分泌TGF-β等抑制性细胞因子,可维持对自身抗原耐受性[12]。本研究结果显示,联合组治疗后IL-17、IL-6、IL-23水平低于单一组,TGF-β水平高于单一组,表明联合治疗可降低炎症细胞因子水平,提高抑制性细胞因子水平,进一步减轻肝功能损伤。提示联合治疗可纠正Th17/Treg比例失调状态,恢复免疫稳态、减轻肺组织炎症反应,进而减缓PBC发展进程。胆汁淤积时肝细胞内堆积大量胆汁酸,促使活性氧大量生成,胞外氧化应激刺激Nrf2后转移至细胞核内,其与抗氧化物元件结合,促进下游HO-1表达,HO-1可阻止血红素参与氧化反应,并可发挥抗氧化、抗炎作用[13]。UCDA可抑制氧化应激反应,其作用机制与促进Nrf2、HO-1表达有关[14]。吡格列酮可激活Nrf2/HO-1通路,抑制神经细胞炎症反应,减轻神经组织氧化损伤[15]。本研究结果显示,治疗后联合组血清Nrf2、HO-1水平高于单一组,表明联合治疗可促进Nrf2、HO-1表达,减轻肝组织氧化损伤。其作用机制可能为:联合用药可激活Nrf2/HO-1通路,抑制肝组织炎症及氧化应激反应,并可抑制肝细胞凋亡,减轻肝组织损伤,改善肝功能及组织微循环,进一步提高肝功能恢复速度。

综上所述,吡格列酮联合UCDA治疗PBC效果较好,可改善患者临床症状、肝功能,调节血清细胞因子水平,提高Nrf2、HO-1水平。