冠心Ⅱ号方颗粒对冠脉支架植入术后患者血管内皮功能及预后的影响

吴坤生 钟玉娟 潘惠京 王玉林

广州中医药大学顺德医院（佛山市顺德区中医院）心内科，佛山 528300

冠心病（Coronary heart disease，CHD）为中老年人多发病，患病率、病死率呈逐年增长趋势，数据显示我国CHD 患者人数约为1139 万，并以20%速度逐年递增［1］。冠脉支架植入术是最有效的治疗方法，能显著改善临床症状，提升生活质量，但在取得明确疗效的同时，可诱导炎症，影响血流再灌注［2］，因此，需做好术后预防。目前，冠脉支架植入术后主要采用抗血小板药物联合他汀类药物进行治疗，虽可减少支架内血栓形成，却难以有效减轻血管损伤［1］。CHD属中医“血瘀证”范畴，本虚为主，兼有实邪，主要治则为益气止痛、活血通络［3］。冠心Ⅱ号方是治疗CHD 活血化瘀、行气的代表方，临床应用广泛，效果良好［4］。本研究选择行冠脉支架植入术的CHD 患者120 例，旨在探究冠心Ⅱ号方对冠脉支架植入术后患者血管内皮功能及预后的影响，现报道如下。

资料与方法

1.一般资料

选择2021年3月1日至2022年2月28日于广州中医药大学顺德医院行冠脉支架植入术的CHD 患者120例。纳入标准：CHD 诊断参考《稳定性冠心病诊断与治疗指南》［5］标准；年龄30～75 岁；均行冠脉支架植入术，适应证符合《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》［6］标准；植入第三代可降解聚合物雷帕霉素洗脱支架，支架植入总数≤3枚；均对研究知情且签署同意书。排除标准：冠脉搭桥、心肌梗死或经皮冠状动脉介入治疗史；抗栓禁忌证；伴随失代偿心力衰竭、急性心肌梗死、严重心律失常；合并造血系统、呼吸系统、肝肾等严重原发病；认知功能障碍，难以按时服药或定期访视。按随机数字表法分成对照组和研究组，各60 例。对照组男32 例，女28 例，年龄32～75（52.34±7.86）岁；危险因素：高血压12 例、糖尿病8 例、高脂血症13 例、吸烟6 例；纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级：Ⅰ级23 例、Ⅱ级29 例、Ⅲ级8 例。研究组男35 例，女25 例，年龄30～75（51.63±8.42）岁；危险因素：高血压10 例、糖尿病7 例、高脂血症15例、吸烟5例；NYHA心功能分级：Ⅰ级22例、Ⅱ级32 例、Ⅲ级6 例。两组患者的性别、年龄、危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症和吸烟史）、NYHA 心功能分级比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。

本研究通过广州中医药大学顺德医院医学伦理委员会批准（20200702）。

2.方法

（1）对照组：予冠脉支架植入术后常规西药规范治疗，包括硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd（赛诺菲制药有限公司，国药准字J20180029，75 mg/片）、阿司匹林肠溶片100 mg qd（拜耳医药保健有限公司，国药准字HJ20160685，100 mg/片）、瑞舒伐他汀钙片10 mg qd（阿斯利康药业有限公司，国药准字HJ20160545，10 mg/片）等，并根据病情予降压、降糖、扩血管等治疗。（2）研究组：在上述西医治疗基础上加服冠心Ⅱ号方免煎颗粒，组方为：丹参30 g，赤芍15 g，川芎15 g，红花15 g，降香15 g，中药由药剂科提供。于术后第2 天开始服中药，2 剂/d，早晚各1 次，150 ml 温水冲服，连服6 个月。所有受试者均观察至术后6个月。

3.观察指标

3.1.疗效 根据治疗前后中医证候积分评定，主症（胸痛、胸闷、心悸）按无、轻、中、重分别计0、2、4、6 分，次症（情绪不宁、气短、乏力）按无、轻、中、重计0、1、2、3 分。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少>70%；有效：临床症状、体征有所好转，证候积分减少30%～70%；无效：未达到以上标准。有效、显效计入总有效。

3.2.中医证候积分与西雅图心绞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）评分测定 比较两组治疗前后分值，中医证候总分0～27 分，评分越低症状越轻；SAQ 共19 个条目，满分100分，评分越高机体功能状态与生活质量越好。

3.3. 血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能（flow-mediated humeral artery endothelial-dependent diastolic function，FMD 值）测定 由专人（彩超室副主任医师）参照Flammer 等［7］的方法，采用高分辨率彩色多普勒超声仪测定治疗前后的FMD值。

3.4.炎症因子测定 治疗前后分别取3 ml空腹静脉血，离心10 min（2500 r/min，离心半径16 cm），分离血清，酶联免疫吸附法检测核转录因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

3.5.内皮源性血管活性因子测定 采用硝酸还原酶法检测两组治疗前后一氧化氮（nitric oxide，NO）水平；放射免疫法测定内皮素-1（endothelin-1，ET-1）浓度，血样本制备同3.4。

3.6.预后评价 所有受试者均观察至术后6 个月，6 个月时复查冠脉造影，记录支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生情况。ISR 定义为植入支架血管段直径狭窄≥50%；MACE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、计划外再次血运重建、任何心血管事件（包括不稳定性心绞痛、心力衰竭、恶性心律失常等）急诊入院等情况。

4.统计学方法

采用统计学软件SPSS 25.0 处理数据，计数资料以例（%）描述，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.疗效比较（表1）

表1 两组行冠脉支架植入术的冠心病患者疗效比较[例（%）]

研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.984，P=0.008）。

2.SAQ评分及中医证候积分比较（表2）

表2 两组行冠脉支架植入术的冠心病患者治疗前后SAQ评分及中医证候积分比较（分，±s）

表2 两组行冠脉支架植入术的冠心病患者治疗前后SAQ评分及中医证候积分比较（分，±s）

注：对照组术后予常规西药治疗，研究组在对照组基础上加服冠心Ⅱ号方颗粒；SAQ 为西雅图心绞痛量表；与同组治疗前比较，aP<0.05

组别研究组对照组t值P值例数6060 SAQ评分治疗前55.09±9.1454.72±8.290.2320.817中医证候积分治疗前23.95±3.1424.13±3.920.2780.782治疗后10.53±2.65a 14.67±2.47a 8.852<0.001治疗后76.28±9.81a 67.23±9.40a 5.160<0.001

两组治疗前SAQ 评分、中医证候积分比较差异均无统计学意义（均P>0.05）；两组治疗后SAQ 评分均高于同组治疗前，中医证候积分均低于同组治疗前，且研究组SAQ评分高于对照组，中医证候积分低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

3.炎症因子比较（表3）

表3 两组行冠脉支架植入术的冠心病患者治疗前后炎症因子水平比较（ng/L，±s）

表3 两组行冠脉支架植入术的冠心病患者治疗前后炎症因子水平比较（ng/L，±s）

注：对照组术后予常规西药治疗，研究组在对照组基础上加服冠心Ⅱ号方颗粒；与同组治疗前比较，aP<0.05

组别研究组对照组t值P值例数6060核转录因子-κB治疗前4.83±2.054.69±1.940.3840.702治疗后1.58±0.72a 2.46±0.87a 6.036<0.001肿瘤坏死因子-α治疗前32.96±12.4733.29±12.130.1470.883治疗后16.26±6.79a 21.70±8.55a 3.859<0.001白细胞介素-6治疗前16.17±6.2916.36±6.650.1610.873治疗后8.04±3.68a 10.57±4.50a 3.371<0.001

两组治疗前血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义（均P>0.05）；两组治疗后血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平均低于同组治疗前，且研究组均低于对照组（均P<0.05）。

4.血管内皮功能比较（表4）

表4 两组行冠脉支架植入术的冠心病患者治疗前后血管内皮功能比较（±s）

表4 两组行冠脉支架植入术的冠心病患者治疗前后血管内皮功能比较（±s）

注：对照组术后予常规西药治疗，研究组在对照组基础上加服冠心Ⅱ号方颗粒；FMD值为血流介导的肱动脉内皮依赖性舒张功能；与同组治疗前比较，aP<0.05

组别研究组对照组t值P值例数6060一氧化氮（μmol/L）治疗前38.76±6.8140.15±7.351.0750.285治疗后59.04±9.17a 48.32±8.22a 6.743<0.001内皮素-1（ng/L）治疗前74.61±11.4873.52±10.150.5510.583治疗后50.64±8.90a 61.36±12.84a 5.315<0.001 FMD值（%）治疗前5.28±0.335.32±0.270.2910.737治疗后8.22±0.18a 6.97±0.41a 21.624<0.001

两组治疗前血清NO、ET-1、FMD 值水平比较差异均无统计学意义（均P>0.05）；两组治疗后NO、FMD 值水平均高于同组治疗前，ET-1 水平均低于同组治疗前，且研究组NO、FMD 值水平较高于对照组，ET-1 水平低于对照组（均P<0.05）。

5.预后情况比较（表5）

表5 两组行冠脉支架植入术的冠心病患者预后情况比较[例（%）]

术后6个月研究组ISR、MACE发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（χ2=4.324、P=0.038，χ2=4.227、P=0.040）。两组患者均未出现心源性死亡及非致死性心肌梗死。

讨论

冠脉支架植入术可诱发全身炎性反应，损害血管内皮，致使冠脉痉挛，增加平滑肌细胞迁移、增殖，明显提高术后ISR、MACE等并发症的发生风险［8］。因此，术后需进行药物预防，抗血栓形成，促进血管平滑肌松弛，降低心脏负荷，以改善预后。冠脉支架植入术后西医常采用抗血小板药物、他汀类药物进行预防，虽能有效抗血小板聚集，抑制炎症，预防支架内血栓形成，但对血管损伤改善有限，部分患者术后仍可能出现ISR、MACE 等［9］。本研究中对照组60 例患者术后予以常规西药治疗，术后6个月ISR、MACE发生率分别为13.33%、16.67%，与上述报道相符。

中医认为，CHD属“血瘀证”范畴，本虚为主，兼有实邪，正气不足，气血无法调和，痰浊、瘀血内生，瘀阻脉络，发为胸痛，因此，“活血通络、益气止痛”应贯穿CHD 治疗始终［10］。冠心Ⅱ号方是《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》［11］推荐首选心血瘀阻型CHD 心绞痛治疗方剂，具有通络止痛、活血化瘀之效。本研究将该方用于CHD 冠脉支架植入术后，结果表明，常规西药基础上加用冠心Ⅱ号方能显著改善中医证候积分，减少术后MACE、ISR 发生，提升疗效，改善预后。冠心Ⅱ号方由丹参、赤芍、川芎、红花、降香组成，其中丹参性微寒，凉血消痈、活血祛瘀，可祛除热毒，通络活血；赤芍性寒，散瘀止痛，清热凉血；川芎性温，通络活血行气；红花性温，活血祛瘀，通经止痛；降香为理气药，性温，活血行气，止血止痛。全方兼顾气血，以通为补，共奏活血通络、理气化瘀之效。另有研究证实，该方能扩张冠脉，增加心肌血流量，调节心肌微循环，减轻心肌纤维化，抑制心室重塑［12］。因此，冠脉支架植入术后应用冠心Ⅱ号方能起增效作用，缓解临床体征与症状，改善预后。

血管活性物质在CHD 发生、进展中有重要作用，ET-1、NO 作为缩血管与舒张血管因子，能良好反映血管内皮功能。FMD 值的测定是评估血管内皮功能最常用的无创方法，FMD 值降低提示血管内皮功能受损。炎性反应作为动脉粥样硬化高危因素，能参与CHD 发生发展过程，IL-6 是一种主要免疫炎症介质，冠脉粥样硬化过程中均有参与；TNF-α经细胞毒作用可损害内皮细胞，致使内皮功能障碍，增加IL-6 分泌量，加重炎性反应［13］。NF-κB 为核转录因子，能调控多种基因表达，参与免疫应答、机体炎症、凋亡等功能。TNF-α、IL-6 等因子刺激下，可促进NF-κB 活化，从而促进靶基因转录，诱导炎性反应［14］。炎性因子可导致血管内皮细胞NO合成减少，亦可同时激活机体进一步释放免疫激活物，促使内皮功能损伤［15］。反之，内皮功能受损可导致NO 合成障碍，破坏血管内皮细胞，促进ET-1 mRNA 表达，增加ET-1 合成［16］。因此，冠脉支架植入术后需重视炎性因子与血管活性物质控制。本研究发现，治疗后研究组血清NF-κB、TNF-α、IL-6、ET-1 水平均较对照组低，FMD值及NO水平均较对照组高。分析认为，冠心Ⅱ号方具有多靶点效应，川芎所含主要有效成分为阿魏酸和川芎嗪等，具有扩血管、清除氧自由基、抗血小板聚集等多种作用；红花活性成分槲皮素能减轻氧化应激，调控下游信号通路与干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统，达到抗炎、抗氧化、保护心血管的目的，而另一成分山奈酚经抗炎、抗氧化应激途径能抑制动脉粥样硬化；红花、丹参共有活性成分木犀草素能下调胆固醇水平，控制血压，对心血管病具有防治作用；红花、赤芍共有成分黄芩素不仅有降压效果，且具有扩张血管、抗动脉硬化、保护心肌及内皮细胞等药理活性，能起到保护血管的作用；而红花、赤芍、降香活性成分β-谷甾醇能有效下调低密度脂蛋白、总胆固醇含量，降低动脉硬化指数，达到抗动脉硬化目的［17-19］。应用冠心Ⅱ号方能有效减轻冠脉支架植入术后炎性反应，改善血管内皮功能。

综上，冠脉支架植入术后应用冠心Ⅱ号方颗粒具有确切疗效，能明显减轻炎症，改善中医证候，保护血管内皮功能，改善预后，值得临床推广。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明吴坤生：项目主要负责人，酝酿和设计实验，实施研究，分析数据，起草文章，指导；钟玉娟：实施研究，分析数据，统计分析；潘惠京：实施研究，采集数据，随访；王玉林：实施研究，采集数据，统计分析