灸法干预癌因性疲乏的有效性及安全性的系统评价再评价

刘静媛 张帆 白艳 周文琴

上海中医药大学附属龙华医院护理教研室，上海 200032

癌因性疲乏是一种痛苦的、持续的、主观上的，关于躯体、情感或认知上的疲乏感或疲惫感，与近期活动量不符，与癌症或癌症治疗有关，并且影响日常功能［1］。癌因性疲乏可贯穿整个病程，发病率40%～100%，是影响生活质量和预后的重要因素［2-5］。癌因性疲乏的治疗分为药物干预和非药物干预，因药物干预（中枢兴奋剂、皮质类固醇）的不良反应，临床更关注非药物干预［1，6］。

灸法作为中医外治法之一，有充分的理论基础指导临床干预癌因性疲乏［7］。目前，灸法干预癌因性疲乏的国内外随机对照试验、meta 分析/系统评价不断增加，相关研究表明灸法可安全且有效地缓解癌因性疲乏［8-9］，但研究设计严谨性不足，结论尚存异议，报告欠缺规范性等问题，导致证据质量下降，需要再进一步整合证据。本研究旨在再评价灸法干预癌因性疲乏的有效性及安全性的meta 分析/系统评价，为中医外治护理决策提供参考。

资料与方法

1.文献纳入和排除标准

（1）文献纳入标准：①研究类型：meta分析或系统评价；②研究对象：按照国际疾病分类标准第十版（ICD-10）确诊癌因性疲乏的患者［10］；③干预措施：干预组采用灸法或灸法联合其他疗法（与对照组一致），对照组采用常规护理或安慰对照等，未使用灸法；④结局指标：主要结局指标至少包括1 种评价癌因性疲乏的指标、不良反应的报告，次要结局指标包括生活质量、功能状态等。（2）文献排除标准：重复发表的文献；meta 分析/系统评价的计划书；会议摘要；非中英文；无法获取全文。

2.检索策略

检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（Wanfang）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、Web of Science、EMBASE、EBSCO、OVID 数据库。检索时限为建库至2022年10月26日。检索方式是主题词与自由词结合。中文检索词为灸法、癌因性疲乏、系统评价、meta 分析等。具体的中文检索策略以万方为例：［主题：（灸法OR 艾灸）or题名或关键词：（灸法OR 艾灸）or 摘要：（灸法OR 艾灸）］AND［主题：（癌因性疲乏OR 癌性疲乏OR 肿瘤相关性疲劳OR疲乏OR 乏力）or 题名或关键词：（癌因性疲乏OR 癌性疲乏OR 肿瘤相关性疲劳OR 疲乏OR 乏力）or摘要：（癌因性疲乏OR 癌性疲乏OR 肿瘤相关性疲劳OR 疲乏OR 乏力）］AND［主题：（meta 分析OR 荟萃分析OR 系统评价OR 系统综述OR meta）or题名或关键词：（meta分析OR 荟萃分析OR 系统评价OR系统综述OR meta）or摘要：（meta分析OR荟萃分析OR 系统评价OR 系统综述OR meta）］。英文检索词为Meta-Analysis、Systematic Review、Fatigue、Moxibustion 等。具体的英文检索策略以PubMed 为例：（"Meta-Analysis"［Publication Type］ OR "Meta-Analysis as Topic"［MeSH Terms］ OR （"meta analys*"［Title/Abstract］ OR "meta analys*"［Title/Abstract］ OR "metaanalys*"［Title/Abstract］）OR（"Systematic Review"［Publication Type］ OR "Systematic Reviews as Topic"［MeSH Terms］）） AND （（（"Fatigue"［MeSH Terms］ OR "Fatigue" ［Title/Abstract］） AND（"Neoplasms"［MeSH Terms］ OR （"tumor*"［Title/Abstract］OR "neoplas*" ［Title/Abstract］ OR "cancer*" ［Title/Abstract］））） OR （"cancer related fatigue"［Title/Abstract］OR "CRF"［Title/Abstract］ OR "cancer fatigue"［Title/Abstract］）） AND （"Moxibustion"［MeSH Terms］ OR"Moxibustion"［Title/Abstract］）。

3.文献筛选与资料提取

由2 位研究者分别按照文献纳入和排除标准独立筛选文献，若有异议，先协商讨论解决，必要时由第3 位研究者裁决。具体筛选流程为：使用NoteExpress 软件剔除重复文献；阅读标题及摘要后剔除与研究主题、人群、类型不相关的文献；进一步阅读全文排除方法学质量不佳、中英文重复、无法获取全文的文献。数据提取由2 位研究者使用一致的Excel 表格独立提取，若有异议则协商讨论达成共识。资料的提取内容包括发表信息、干预措施、测量指标、质量评价工具、安全性分析等［11］。

4.文献质量和证据质量评价

本研究使用AMSTAR 2 评价方法学质量［12］。GRADE系统评价证据质量［13-19］。由提取资料的2 位研究者独立评价方法学及证据质量，结论有异议时则协商解决，必要时由第3位研究者裁决。

结果

1.文献检索结果

共检索159 篇，剔除52 篇重复文献，95 篇研究类型、主题等不符的文献，会议论文2篇，中英文重复1篇，主题不符1 篇，研究方法质量严重不足1 篇，最终纳入7 篇系统评价。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.纳入文献的基本特征

纳入7 篇文献发表于2014—2022年，中文文献5 篇、英文文献2篇。纳入标准均为随机对照试验（RCT），纳入RCT数量为4～28。方法学质量评价工具均采用Cochrane 偏倚风险评估工具。6篇提及不良反应。见表1。

表1 纳入文献基本特征

3.纳入文献的方法学质量评价结果

AMSTAR 2 量表评价结果显示3 篇文献的方法学质量为低级，4 篇文献的方法学质量为极低级，见表2。其中的7个关键条目中的条目2（14.3%）、条目15（57.1%）未达标（≤60%）；非关键条目中未达标（≤60%），分别为条目10（28.6%）、条目12（57.1%）。

表2 纳入文献方法学质量评价

4.纳入文献的证据质量评价结果

4.1.总有效率 3 项研究［8-9，20］关注灸法干预癌因性疲乏的有效率，2篇［8，20］得出灸法改善癌因性疲乏有效的结论，1 篇［9］不确定灸法是否有效改善癌因性疲乏。证据质量分别为中级、极低级、低级。见表3。

表3 纳入文献证据质量评价

4.2.癌因性疲乏 5篇［20-24］研究关注癌因性疲乏评分情况，其中2篇［20，23］根据Piper评分量表（PFS）及简易疲乏量表（BFI）评分分析表明，灸法可显著改善癌因性疲乏，2篇文献结果证据质量均为极低级，1 篇［20］根据多维疲乏量表-癌症疲乏量表（CFS）评分分析，结果同样表明灸法有效性，证据质量为极低级。另外3 篇［21-22，24］关注癌因性疲乏评分（未具体细分量表）情况，结果均表明灸法可改善癌因性疲乏，证据质量分别为极低级、低级、低级。见表3。

4.3.生活质量 5篇［20-24］研究关注患者生活质量变化情况，其中3 篇［20，22-23］根据欧洲癌症治疗研究组织生命质量问卷（EORTC-QLQ-C30）评分分析表明，灸法可显著提高生活质量，证据质量均为极低级。1 篇［20］根据健康调查简表（SF-36）评分，结果同样证明灸法提高患者生活质量。另外2篇［21，24］关注生活质量（未具体细分量表）变化情况，结果均表明灸法可改善生活质量，证据质量分别为极低级、低级。见表3。

4.4.功能状态 3 篇［20，22-23］研究关注功能状态，均采用Karnofsky 功能状态（KPS）评估，结果均显示灸法可改善患者功能状态，证据质量均为极低级。见表3。

4.5.其他 韩金钱等［22］对4 项涉及中医证候积分的原始研究进行数据汇总分析，结果表明艾灸可以改善患者的中医症候群症状，证据质量为低级。余婷等［23］对涉及免疫学指标的3 篇文献进行meta 分析，结果表明，灸法在提升CD3+、CD4+、自然杀伤（NK）细胞指标方面优于对照组，证据质量为低级、极低级、低级。见表3。

5.不良反应

6 篇研究［8-9，20-22，24］报告灸法不良反应，出现轻度水疱、红斑和轻度瘙痒等轻度不良反应，均可自愈，认为灸法具有较好的临床安全性。见表4。

表4 纳入文献报告不良反应

讨论

1.有效性及安全性

本研究纳入7 篇文献，6 篇均表明灸法可有效改善癌因性疲乏的情况。Lee 等［9］认为灸法的有效性不确定，但此篇文献完成时间较久，纳入原始研究较少且被后续系统评价类文献再次纳入统一分析。因此，综合考虑认为灸法改善癌因性疲乏有效。对于灸法的安全性，综合纳入文献的结果发现，临床应用灸法时有发生轻度水泡、红斑等无需处理即可自行恢复的轻度不良反应，具有较好的临床安全性，但在为患者施灸时仍应预先做好烫伤等预防处理方法。

癌因性疲乏属于中医“虚劳”范畴，灸法作为中医外治法之一，通过灸法理化作用、腧穴特殊效应及经络特殊途径三者相结合，发挥温通经络、温阳补虚、扶正固本等功效［25］。《扁鹊心书》的“大病宜灸”理论提及保命灼艾扶阳，即通过灼艾以助元扶阳［7］。《素问》有言：“阳气者，精则养神，柔则养筋。灸法温阳补虚，使精神慧爽、诸筋柔韧，疲乏劳力感得消。”

2.系统评价的质量

对纳入文献进行方法学质量评价发现，前期试验方案的未注册是导致研究质量较低的主要原因。详尽制订研究计划书并遵循计划书来进行系统评价可以减少偏倚，提高研究质量。研究者可在PROSPERO 等网站注册或在BMJ open 进行公开发表计划书。此外，定量合并的系统评价未分析发表偏倚，导致降低对系统评价的信心，使系统评价质量降级。研究者应使用图表或统计学检验评估发表偏倚，考虑发表偏倚的影响，进行敏感性分析。

3.证据质量

根据GRADE 判断发现，证据质量多为低级或极低级，主要原因有偏倚风险、不一致性、不精确性、发表偏倚。在今后的研究中，应强调分配隐藏和评价者盲法，提出并检验少数几个与患者、干预措施、结局指标以及方法学相关的先验假设以探寻异质性来源，扩大研究样本量，报告研究资助来源［13-15］。

4.本研究的优势、局限性、对未来研究展望

系统评价再评价是对系统评价的证据进行再次综合并评估其证据质量。本研究综合回顾并分析发表的灸法干预癌因性疲乏的系统评价发现，目前，发表文献在计划书制订、偏倚分析等方面尚有不足，证据质量多因偏倚风险、不精确性等因素降级，提出后续原始研究应注意随机分配、盲法实施、扩大样本量等。

本研究存在以下局限性：文献检索仅纳入了中英文文献，对于日韩等文献、灰色文献未纳入，可能检索不全面。纳入文献缺乏随访数据，未能评估灸法治疗癌因性疲乏的远期效果。

综合回顾文献，对未来研究提出以下展望。首先，虽然纳入文献多数表明灸法可有效改善癌因性疲乏，但由于灸法类型、施灸穴位等异质性的存在及原始研究报告欠规范等原因，使得证据质量等级不高，很难判断灸法具体效应。采用详细报告施灸方案（即灸法类型、施灸穴位、灸量、周期）的RCT可提高原始研究质量，并在此基础上合并数据进行亚组分析，进而探讨最佳实施方案，使患者利益最大化。此外，灸法的长期疗效有待进一步研究。本研究纳入系统评价中仅1 篇提取随访数据且仅发现1 项原始研究进行随访，无法判断长期效应。最后，灸法安全性仍需深层探讨。本研究发现纳入文献虽多数报告不良反应并认为灸法安全可行，但在原始研究中仍有研究者未报告不良反应或不良反应报告简单，没有报道何时发现、有无预防和处理方法的预案等。

本研究再评价灸法干预癌因性疲乏的系统评价，综合考虑认为灸法作为中医外治法之一，缓解癌因性疲乏的疗效肯定，但是如何使效应最大化，临床安全得以保障，仍需设计严谨的、措施详细的、报告规范的高质量原始研究。