度伐利尤单抗致Graves眼病1例

张善兰 刘晓辉 柯金 王恒石 肖素芳

上海交通大学医学院附属松江医院（筹）肿瘤血液科，上海 201600

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是肿瘤免疫治疗领域的新兴手段，主要包括针对程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡受体配体1（PD-L1）、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的抗体等。随着ICIs 的广泛应用，免疫相关不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）亦逐渐被认识与重视。现报道的irAEs 主要发生在胃肠道、肺、内分泌、皮肤、肌肉、骨骼、神经、血液、心血管等，可表现无症状、轻微并发症，甚至暴发性或致命性反应。度伐利尤单抗是一种人源化抗PD-L1 单克隆抗体，通过阻断肿瘤细胞或抗原提呈细胞上的PD-L1 与T 细胞上的PD-1 相结合，而阻断肿瘤免疫逃逸，重启正常的肿瘤免疫应答发挥抗肿瘤作用［1］。该药国内外均有相关不良反应报道［2-12］。本文对1 例PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗治疗食管癌导致Graves 眼病进行分析讨论，以期为临床安全用药提供参考。

临床资料

患者女，71 岁，2021-12-10 因“确诊食管低分化神经内分泌癌”拟治疗入院。经胃镜、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等检查，诊断为食管中下段恶性肿瘤［神经内分泌癌，cTxNxM1（淋巴结、骨）Ⅳ期］。否认既往甲状腺疾病病史，甲状腺功能正常。2021-12-14 行免疫联合静脉化疗第1 个疗程：度伐利尤单抗［生产厂家：阿斯利康（英国）］1000 mg d1+依托泊苷（VP-16）130 mg d1～3+顺铂30 mg d1～3，2021-12-16 自觉左眼肿胀不适，查体：左眼结膜水肿，无眼球突出，予局部用药。2022-01-06 拟行第2 个疗程治疗入院，查体见双眼结膜水肿，眼球突出，2022-01-10 眼球突出进一步加重，视力明显下降，复查甲状腺功能正常，眼眶磁共振（MR）提示双眼球突出，双侧眼肌肌腹明显增粗，甲状腺相关眼病（Graves眼病）（图1）。

图1 Graves眼病患者眼眶磁共振

2022-01-12 第2 个疗程治疗弃免疫治疗予静脉化疗：VP-16130 mg d1～3+顺铂30 mg d1～3，2022-01-13 出现血便中止化疗，给予止血护胃输血等处理，2022-01-16 复查粪便隐血（OB）阴性，出院至上海市第一人民内分泌科就诊，行多学科会诊（multi-disciplinary treatment，MDT），诊断：Graves 眼病，药物相关可能大，给予糖皮质激素等免疫调节治疗（家属代诉），因Graves 眼病无好转放弃治疗自动出院，后患者未再继续抗肿瘤治疗，疾病逐渐恶化，2022-02-02 于当地医院宣告死亡（直接死亡原因：食管恶性肿瘤）。

讨论

该患者有眼球突出、眼睑水肿、结膜充血、视力下降表现，眼眶MR提示双眼球突出，双侧眼肌肌腹明显增粗，眼科会诊已排除结膜炎、角膜炎，影像学检查已排除颅内、眼球后肿瘤，临床已排除低钾性麻痹、重症肌无力等，MDT 会诊后Graves 眼病诊断成立。免疫检查点抑制剂所致Graves 眼病的诊断，应当除外其他引起Graves 眼病的可能。本例患者既往无眼病、无自身免疫性疾病，无其他药品或保健品服用史。免疫治疗前化验甲状腺功能及相关抗体正常范围，自身抗体谱阴性，基本除外其他原因致Graves 眼病可能；2021-12-14 予度伐利尤单抗免疫治疗，其Graves 眼病发生于免疫治疗后，二者存在明显时间关联性；在度伐利尤单抗药品说明书的不良反应项中，提及该药可导致免疫介导性内分泌疾病，国外曾报道1 例度伐利尤单抗致Graves 眼病［13］，国内尚无相关报道；免疫治疗期间，同时，应用的药物有VP-16 和顺铂，二者说明书均未提及Graves 眼病不良反应，且检索知网、万方、维普、PubMed 等数据库未检索到应用VP-16、顺铂发生Graves 眼病不良反应的报道。临床上可认为Graves 眼病发生与VP-16、顺铂无关联性。据诺氏（Naranjo’s）因果关系评价法，评分为6 分（说明书有提及为1 分，在可疑药物之后发生为2 分，不存在其他因素导致反应出现为2分，存在客观证据证实该反应为1分）［14］。

综上，可判定该患者发生Graves 眼病与度伐利尤单抗的因果关系为很可能。该患者免疫治疗前及免疫治疗后复查甲状腺功能均正常，提示该患者为甲状腺功能正常Graves 眼病，临床较少见。发生不良反应后，停用度伐利尤单抗，外院予甲强龙冲击治疗（具体不详），Graves 眼病病情无好转，后患者放弃所有治疗最终死亡。该患者应用度伐利尤单抗后，可能引起过度的免疫激活，打破了原有的机体免疫耐受平衡，从而引起irAES，延误了原发病的诊治，最终疾病恶化导致死亡。临床用药过程中，应重视药物相关不良反应，随访监测免疫相关指标，警惕眼部不适、眼球突出、视力下降等重要体征，以期获得早期诊断与干预，改善预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明张善兰：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章；刘晓辉：对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持；柯金：对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，支持性贡献；王恒石：实施研究，采集数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；肖素芳：采集数据，统计分析