慢性心力衰竭患者合并肾功能不全的2种列线图风险预测模型比较研究

邢来敬, 刘艳存, 王 宇, 杨巧芳

(1. 河南中医药大学 护理学院, 河南 郑州, 450046;2. 阜外华中心血管病医院, 河南 郑州, 463599)

目前,中国心力衰竭患者再入院率与病死率均居高不下,其中1年再入院率高达53%, 病死率高达33.1%[1-2]。心力衰竭是临床高发疾病[3], 伴有慢性肾病的心力衰竭患者1年病死率为23%[4]。《中国防治慢性病中长期规划(2017—2025年)》[5]指出,到2025年,慢性病危险因素将得到有效控制,实现全人群全生命周期健康管理,但慢性心力衰竭患者常伴有肾功能不全,疾病负担重,导致住院率和病死率增高。慢性肾脏病易导致心力衰竭,在前心力衰竭阶段,强化“防治并重”或“防重于治”的理念对于降低心力衰竭的发病率、致死率和致残率至关重要[6]。NELSON R G等[7]用公式建立了突发慢性肾脏疾病风险预测模型,但公式较为复杂且不够直观,实际操作受限。另有研究[8]构建列线图模型应用于冠心病的风险预测中,具有潜在的临床应用价值。与传统逐步回归法筛选变量相比, Lasso回归法筛选变量是基于惩罚系数对数据的过度拟合进行惩罚,可减少数据间共线性影响因素的干扰。本研究基于Lasso-Logistic回归分析构建并比较2个列线图风险预测模型的价值,现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取阜外华中心血管病医院2020年5月—2022年6月收治的996例慢性心力衰竭患者作为研究对象。纳入标准: ① 符合《慢性心力衰竭基层诊疗指南(实践版·2019)》[9]诊断标准,临床确诊慢性心力衰竭者; ② 年龄≥18岁者; ③ 具有正常沟通交流能力者; ④ 美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级者; ⑤ 自愿参与研究并签署知情同意书者。排除标准: ① 合并恶性肿瘤或重要器官功能障碍者; ② 有心理障碍或精神疾病史者; ③ 心脏移植术后患者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准(2022031)。

1.2 资料收集方法

本研究综合国内外文献[10-14], 参考专家意见确定观察指标,纳入原则为临床常用的可量化指标且能反映所要评估的内容。纳入的24个变量有: 性别、居住地区、是否冠心病、是否瓣膜性心脏病、是否心肌病、是否心律失常、吸烟史、酗酒史、有无合并症、年龄、收缩压、舒张压、白细胞计数、淋巴细胞百分比、红细胞计数、血红蛋白、血钠、血钾、血氯、尿素、尿酸、肌酐、B型钠尿肽(BNP)、每搏量。将996例患者按7∶3比例随机分为建模组698例与验证组298例,向符合要求的患者详细介绍本研究的目的、方法、实施过程、所获益处,并征得患者同意。待患者入院后,通过现场询问方式获取患者一般资料,并查阅电子病历系统收集患者的实验室检查结果。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 基线特征

本研究建模组共纳入698例慢性心力衰竭患者,根据是否合并肾功能不全将其进一步分为发生组148例和未发生组550例, 2组患者的基线特征见表1。

表1 建模组慢性心力衰竭患者的基线特征

2.2 风险预测模型的构建与应用

2.2.1 Lasso回归筛选预测变量: 将24个研究变量纳入Lasso回归模型中进行筛选,变量包括患者人口学情况、疾病史、实验室检查指标等。将研究变量进行虚拟变量转换后,图1A中的每条曲线代表每个候选变量系数的变化轨迹, lambda(λ)值越大,模型压缩程度越高,进入模型的候选变量个数越少。10倍交叉验证法确定最优λ值的过程见图1B, 纵坐标代表模型的AUC, 下横坐标代表log(λ), 上横坐标表示不同log(λ)取值所对应的变量个数, 2条虚线代表2个特殊的λ值,即lambda.min和lambda.1se。lambda.min是指AUC最大时对应的λ值,而lambda.1se是指将AUC减小控制在1个方差范围内得到的最精简模型的λ值。本研究分别基于最小值(lambda.min)和标准化(lambda.1se)构建2个模型,即模型1和模型2。模型1纳入的变量为年龄、性别、舒张压、白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、尿素、肌酐、尿酸、BNP、每搏量、瓣膜性心脏病、心律失常、吸烟史、有无合并症。模型2纳入的变量为血红蛋白、尿素、肌酐、尿酸、BNP、有无合并症。

2.2.2 多因素Logistic回归筛选独立影响因素并构建风险预测模型: 建模组共纳入698例住院慢性心力衰竭患者,其中148例(21.20%)合并肾功能不全。以是否合并肾功能不全(是=1, 否=0)为因变量,以模型1中经Lasso回归筛选出的15个变量为自变量,或以模型2中经Lasso回归筛选出的6个变量为自变量,分别构建多因素Logistic回归分析模型。自变量赋值情况见表2, 多因素Logistic回归分析结果见表3。模型1多因素Logistic回归分析结果显示,血红蛋白、肌酐、尿酸、年龄、瓣膜性心脏病、有无合并症是慢性心力衰竭患者合并肾功能不全的独立影响因素(P<0.05); 模型2多因素Logistic回归分析结果显示,血红蛋白、肌酐、尿酸、有无合并症是慢性心力衰竭患者合并肾功能不全的独立影响因素(P<0.05)。

表2 自变量赋值表

2.2.3 风险预测模型的可视化: 根据多因素Logistic回归分析结果,绘制合并肾功能不全风险预测交互式列线图。每个预测变量可向上方评分轴垂直投射1个分值,将每个预测变量的分值相加后可得到总评分,在总评分轴上找到相应位置,向合并肾功能不全的发生风险轴上垂直投射的数

A: 收缩系数图; B: 10倍交叉验证图。图1 基于Lasso回归的特征变量筛选

值即合并肾功能不全的风险概率。以模型1为例,若患者年龄高于50岁,有合并症,因瓣膜性心脏病入院,血红蛋白降低,尿酸、肌酐均升高,将这6个变量于评分轴上垂直投射的得分相加,即0.7+2+0.7+0.1+0-0.29=3.21, 在总评分轴上找到3.21分的相应位置,垂直向下投射至合并肾功能不全风险轴上,则该患者风险预测值约为0.417, 见图2。以模型2为例,该患者风险预测值则约为0.432, 见图3。

图2 模型1交互式列线图

图3 模型2交互式列线图

2.2.4 风险预测模型的评价及效果分析: ROC曲线显示,模型1的AUC为0.814, 最佳截断值及95%置信区间为0.218(0.769～0.723), 模型2的AUC为0.806, 最佳截断值及95%置信区间为0.193(0.705～0.804), 模型1的AUC大于模型2的AUC, 提示模型1具有较好的区分度,见图4。模型1的Hosmer-Lemeshow检验结果显示差异无统计学意义(P=0.08), 说明该模型未偏离完美拟合,校准曲线具有较好的一致性,见图5。模型2的Hosmer-Lemeshow检验结果显示差异有统计学意义(P<0.01), 说明该模型已偏离完美拟合,校准曲线的一致性亦略差,见图6。由此提示,与模型2的校准曲线相比,模型1的校准曲线具有更好的一致性。

2.2.5 慢性心力衰竭患者合并肾功能不全预测模型的临床应用: 决策曲线分析结果显示,模型1的列线图模型预测慢性心力衰竭患者肾功能不全发生风险的概率阈值为0.10～0.78时,患者的净获益大于0; 模型2的风险概率阈值为0.10～0.82时,患者的净收益大于0。假定预测概率为40%的慢性心力衰竭患者进行治疗,每100例使用模型1的患者中大约有11例获益而不损害其他利益,使用模型2则大约有7人从中获益。图7显示,模型1整体曲线略高于模型2, 意味着患者从模型1中获益更多,且模型1可选择的阈值范围较大,相对模型2更安全。

图4 模型1和模型2的ROC曲线

图5 模型1校准曲线图

图6 模型2的校准曲线图

图7 模型1与模型2的决策曲线图

2.2.6 模型内部验证的效果评价: 验证组结果显示,模型1的AUC为0.835, 最佳截断值及95%置信区间为0.175(0.716～0.790), 模型2的AUC为0.824, 最佳截断值及95%置信区间为0.130(0.597～0.919), 模型1的AUC大于模型2的AUC, 提示模型1具有较好的区分度,与建模组一致。模型1的Hosmer-Lemeshow检验结果显示差异无统计学意义(P=0.12), 说明该模型未偏离完美拟合,且校准曲线具有较好的一致性。模型2的Hosmer-Lemeshow检验结果显示差异无统计学意义(P=0.45), 说明该模型未偏离完美拟合,且校准曲线具有较好的一致性。验证组结果表明,模型1具有较好的区分度与校准度,决策曲线也显示模型1可选择的阈值范围相对更大。

3 讨 论

本研究基于Lasso回归从可能的24个影响因素中筛选出15个与肾功能不全相关的影响因素,与其他研究[15]结论相符。经Lasso-Logistic回归构建的预测模型1包括6个预测因子,即有无合并症、瓣膜性心脏病、血红蛋白、尿酸、肌酐、年龄,模型2包括4个预测因子,即有无合并症、尿酸、肌酐、血红蛋白。模型1的AUC(0.814)大于模型2的AUC(0.806),AUC越接近1说明模型诊断效果越好,AUC在0.8以上时有较高的准确性,提示模型1具有较高的准确性,而校准曲线和Hosmer-Lemeshow检验结果也显示模型1的校准度更好。决策曲线既能简单直观地筛选重要影响因素,又能避免多重共线性问题导致筛选结果的不确定性[16]。研究[17]表明, Lasso回归能将一些不必要变量的回归系数压缩为0, 进而从模型中剔除,可保证模型的简洁性及稳定性,在高维数据分析中能有效降低数据维度。本研究中,决策曲线显示模型1的净收益高于模型2,可能与模型1最大化地纳入更多变量有关,故区分度及校准曲线较好,决策曲线下的面积相对较大。

本研究构建的2个模型中,共同影响因素为肌酐、尿酸、血红蛋白、有无合并症,与以往研究[18]结果相符。研究[19]证明,血肌酐>150 μmol/L是心力衰竭患者预后的独立危险因素,可导致患者患病风险增加。另有研究[20]表明,减轻心力衰竭患者贫血,可改善其肾功能,提高生存率。本研究中模型1与模型2的区别在于模型1的独立影响因素还包括瓣膜性心脏病、年龄,与JANUS S E等[21]研究结果相符。相关研究[22-23]指出,心脏瓣膜病是肾功能受损患者的常见合并症,可能导致心力衰竭和死亡风险增加,尤其当瓣膜钙化,心室输出量减少,易导致左心房压力升高、肺水肿,且THBS2、COL5A2等基因可加剧瓣膜病变并导致瓣膜病相关并发症[24], 故建议医护人员密切关注因瓣膜性心脏病及高龄再入院的心力衰竭合并肾功能不全患者的疾病变化,以防患者因多种疾病叠加而发生更严重的肾功能损伤。慢性心力衰竭患者合并肾功能不全情况在临床较普遍,如何尽早识别肾功能不全高风险人群并给予个性化干预措施是临床亟待解决的关键问题,今后医护人员或可根据此模型进行提前筛查和预防,以降低高危人群发病风险。

本研究模型的预测因子多为客观性指标,数据容易获得,易于在临床实践中推广使用。但本研究尚存在一定局限性: ① 本研究纳入的研究对象心功能分级不低于Ⅱ级,不适用于所有人群; ② 本研究构建的预测模型1仅能预测82%左右的肾功能不全,这可能是因为还有一些重要的预测因素未被纳入模型,例如心房颤动、入院时贫血病史这2个因素对肾功能不全与全因死亡率有显著影响[25], 今后的研究有必要开展现场调查探寻更多的关联性强的预测因素; ③ 由于样本量的局限性,本研究尚未对预测模型进行外部验证,今后可尝试与其他省份的三甲医院联合进行外部验证,以验证模型的外部适用性。

综上所述,本研究基于Lasso-Logistic回归分析构建的2个风险预测模型对慢性心力衰竭患者合并肾功能不全风险具有较好的预测能力,其中模型1预测的慢性心力衰竭患者肾功能不全发生风险相对模型2较低,但模型1的区分度、Hosmer-Lemeshow检验结果与校准曲线一致性更佳,临床适用性更强,净收益更高。临床医护人员使用模型1对慢性心力衰竭患者进行评估,或可较为准确地判断患者发生肾功能不全的风险,从而更具针对性地开展综合干预服务,进一步改善患者的治疗效果。