参芪三甲汤联合经肝动脉插管化疗栓塞术对原发性肝癌患者相关指标及Child-Pugh分级的影响

颜幸杰, 李柳梅, 陈玉娟, 林丽群, 潘思强

(广西壮族自治区贵港市中医医院 中医内科, 广西 贵港, 537000)

肝癌是临床常见的恶性肿瘤,流行病学调查[1]显示,全球每年新增肝癌病例约为85万,而中国每年新发肝癌病例占全球肝癌总数的40%～50%。现阶段,临床针对中晚期肝癌患者多采取化疗方案治疗为主,例如经肝动脉插管化疗栓塞术(TACE), 但其疗效欠佳,且存在肿瘤残余的可能[2]。因此,临床上建议在TACE基础上结合中药汤方治疗以进一步增强疗效。本研究探讨参芪三甲汤辅助TACE治疗对原发性肝癌患者血清甲胎蛋白异质体L3(AFP-L3)、高尔基体糖蛋白-73(GP-73)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC-3)及Child-Pugh分级的影响,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用病例对照研究设计,观察组与对照组的配对比例为1∶1。选取2021年1—12月在本院诊治且随访至2022年12月的62例原发性肝癌患者作为研究对象,其中对照组31例,男17例,女14例,年龄36～65岁,平均(50.25±5.69)岁,临床分期包括Ⅱ期18例、Ⅲ期13例,病理分型包括结节型10例、块状型17例、弥漫型4例; 观察组31例,男19例,女12例,年龄36～66岁,平均(50.32±5.72)岁,临床分期包括Ⅱ期20例、Ⅲ期11例,病理分型包括结节型11例、块状型15例、弥漫型5例。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会审查,患者均知情同意。

诊断标准: ① 中医诊断符合《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019年版)》[3]中的肝郁脾虚证肝癌标准,症见胸闷气短、疲倦乏力、面色淡白、头晕目眩,舌质淡,舌苔白,脉细弦。② 西医诊断符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[4]中的相关诊断标准,经计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等影像学确诊。纳入标准: ① 经临床确诊为原发性肝癌,接受TACE治疗者; ② 临床分期Ⅱ～Ⅲ期者; ③ 预计生存时间超过6个月者; ④ 认知功能正常者。排除标准: ① 受试药物过敏者; ②患有严重的凝血功能障碍者; ③ 处于妊娠或哺乳阶段患者; ④ 合并其他恶性肿瘤患者; ⑤ 既往未接受过TACE、参芪三甲汤治疗者。

1.2 方法

2组患者均予以常规对症治疗,例如静脉滴注维生素B6,剂量为0.3 mg/次, 1次/d; 口服复方甘草酸苷片75.0 mg/次, 3次/d; 口服乌苯美司胶囊10.0 mg/次, 3次/d; 静脉滴注泮托拉唑钠,剂量40.0 mg/次, 1次/d。

对照组给予TACE治疗。选择Seldinger法穿刺,消毒,局部麻醉,经股动脉穿刺后行造影检查,并根据肿瘤体积、数量及动脉支配情况选择插管,TACE所用灌注化疗药物为奥沙利铂50 mg/m2、氟尿嘧啶750 mg/m2; 灌注化疗后根据肿瘤大小使用表阿霉素20 mg/m2、碘化油6～20 mL制成混合乳剂以栓塞肿瘤所有供血血管,并采用明胶海绵颗粒栓塞; 共行2次TACE,2次TACE的间隔时间为6周。

观察组在TACE治疗基础上给予参芪三甲汤治疗, TACE操作步骤同对照组。参芪三甲汤组方: 党参5 g, 生黄芪15 g, 醋龟甲15 g, 醋鳖甲15 g, 茯苓15 g, 生牡蛎15 g, 薏苡仁30 g, 皂角刺30 g, 莪术30 g, 白花蛇舌草30 g, 半边莲30 g, 仙鹤草30 g, 郁金10 g, 柴胡10 g, 田七粉3 g; 水煎取汁200 mL, 分早晚餐后1 h服用,每天1剂,持续治疗3个月。

1.3 观察指标

① 临床疗效参考《中医病证诊断疗效标准》[5]评估,分为显效、有效、无效。显效是指胸闷气短、疲倦乏力、面色淡白、头晕目眩等中医证候积分较治疗前下降幅度>70%; 有效是指中医证候积分较治疗前减少30%～70%; 无效是指中医证候积分较治疗前改善程度<30%。中医证候积分是指在治疗前和治疗3个月后参考《中药新药临床研究指导原则》[6]对患者胸闷气短、疲倦乏力、面色淡白、头晕目眩等主证进行评分,按照无、轻、中、重度分别计0、2、4、6分。② 实验室指标是在治疗前和治疗3个月后采集患者静脉血5 mL进行检测,以3 000转/min离心15 min, 取上清液,采用普朗PUZS-300系列全自动生化分析仪测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、总胆红素(TBil)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平; 采用酶联免疫吸附法测定AFP-L3、GP-73、GPC-3水平。Child-Pugh分级是根据肝性脑病、腹水、TBil、白蛋白、凝血酶原时间延长等临床生化指标进行计分,得分为0～6分划分为A级, 7～9分划分为B级, ≥10分划分为C级。③ 记录2组患者的疾病进展(PD)率、无进展生存期。术后当天开始随访,随访时间1年,以随访期间患者出现PD为终止事件。PD定义为治疗后出现1个或多个新病灶。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组患者疗效比较

观察组总有效率为93.55%, 高于对照组的74.19%, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较[n(%)]

2.2 2组中医证候积分比较

治疗前, 2组中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后,观察组胸闷气短、疲倦乏力、面色淡白、头晕目眩的中医证候积分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者中医证候积分比较 分

2.3 2组患者肝功能比较

治疗前, 2组GGT、ALT、TBil、AST比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后,观察组GGT、ALT、TBil、AST低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者肝功能比较

2.4 2组患者Child-Pugh分级比较

治疗前, 2组Child-Pugh分级比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后,观察组Child-Pugh分级优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组Child-Pugh分级比较[n(%)]

2.5 2组血清AFP-L3、GP-73、GPC-3比较

治疗前, 2组AFP-L3、GP-73、GPC-3比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后,观察组AFP-L3、GP-73、GPC-3低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组血清AFP-L3、GP-73、GPC-3比较

2.6 2组生存情况比较

2组随访期间无1例因其他疾病或意外死亡的患者。观察组PD发生率低于对照组,无进展生存期长于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表6、图1。

表6 2组生存情况比较

图1 2组无进展生存期的曲线分析

3 讨 论

目前临床上针对肝癌患者以外科手术治疗为主,譬如肝切除术、经皮消融术等[7]。然而,肝癌发病较为隐匿,早期又无典型临床表现,不少患者在明确诊断时已无法进行根治术治疗。研究[8]统计, 60%～80%肝癌患者在明确诊断时已发展至中晚期阶段,错失了最佳手术的治疗时机。临床针对中晚期肝癌患者常选择化疗方案治疗,其中TACE是中晚期原发性肝癌患者的首选治疗方案。与静脉滴注或口服化疗药物不同, TACE是经股动脉插管至肝动脉,再将化疗药物注入局部进行治疗,有利于进一步提高局部药物浓度,减轻化疗药物的毒副反应[9-10]。然而, TACE也存在不足,即不能彻底杀灭肿瘤细胞,并且可能存在肿瘤残留等情况,进而导致复发或转移[11]。同时,多次进行TACE治疗或可减少肝动脉血流,严重者将导致闭塞,影响肝脏功能[12]。

中医学将肝癌纳入“积聚”“黄疸”“臌胀”“胁痛”等范畴中,并认为其出现与脏腑气血虚亏、七情内伤等病机具有密切关系,当脾气虚弱、运化失职,则会导致水湿内停,聚而生痰,并化湿生热,久蕴生毒,结于肝胆,引发诸症[13]; 七情内伤易造成肝气郁结,疏泄失常,久之引发脾虚。在内外因素共同作用下,肝郁脾虚,并久而伤肾,使三脏之气血功能失调,当湿、热、气、血、毒聚结成块,可致肝积形成[14]。本研究认为,该病治疗应从清热解毒、活血化瘀、健脾益气入手,而参芪三甲汤具有清热解毒、活血化瘀、气血双补之效。药方中的党参具有补元气、益血、安神之效; 生黄芪能补营卫之气,并升阳固表; 醋龟甲具有滋阴潜阳、益肾之效; 醋鳖甲软坚散结; 茯苓具有益脾、生津、燥湿之效; 生牡蛎平肝潜阳; 薏苡仁渗湿、健脾; 皂角刺具有解毒、祛风除湿、止痛之效; 莪术、白花蛇舌草及半边莲具有清热解毒之效; 仙鹤草收敛补益; 郁金行气解郁; 柴胡疏肝解郁; 田七粉活血化瘀; 诸药配伍可调肝、养血、补气、健脾渗湿,实现标本同治的目标。

本研究结果显示,观察组胸闷气短、疲倦乏力、面色淡白、头晕目眩等中医证候积分较对照组更低,总有效率则高于对照组,提示参芪三甲汤治疗有利于减轻临床症状和提高临床疗效。AFP-L3是一种由肝癌细胞特异性产生和分泌的标志物,在正常情况下其含量极低,当肝细胞出现恶化时,其表达呈显著升高趋势[15]。GP-73也是一种反映肝功能和肝细胞破坏情况的敏感指标。临床研究[16]发现, GP-73表达水平与肝功能呈负相关,即GP-73水平会随着肝功能的恶化而上升。GPC-3则是一种硫酸类肝素糖蛋白,在肿瘤形成、分化及转移中具有重要作用,可能是通过与胞外基质、蛋白酶及生长因子结合,刺激肿瘤形成、生长及转移[17]。本研究中, 2组患者的AFP-L3、GP-73、GPC-3水平呈异常表达; 受癌细胞影响,肝功能也会出现显著下降。观察组治疗后AFP-L3、GP-73、GPC-3水平呈显著下降趋势,且肝功能改善程度显著优于对照组,究其原因可能与观察组在常规西药治疗的基础上加用参芪三甲汤有关。现代药理学研究[18]指出,党参能抑制肿瘤细胞生长,提高免疫力; 生黄芪中含有的氨基酸、多糖、矿物质等元素,具有保肝、抗肿瘤作用; 茯苓具有抑制癌细胞生成和破坏癌细胞DNA作用; 仙鹤草具有消除肿瘤的作用; 故而观察组血清AFP-L3、GP-73、GPC-3及肝功能指标改善更为显著,同时也能进一步延长患者无进展生存期。

综上所述,参芪三甲汤联合TACE治疗原发性肝癌患者效果显著,可改善患者肝功能,降低AFP-L3、GP-73、GPC-3表达。