破解人类感知之谜

2023-06-19杨先碧

大自然探索 2023年5期

杨先碧

细胞膜上的受体

人们初次见面，有时会以握手来表达对彼此的友好。握住对方的手，我们会感受到对方的体温，同时也能体验到肌肤的触感。我们为什么能感受到温度和触碰？美国科学家戴维·朱利叶斯和阿德姆·帕塔普蒂安的研究成果为人们解答了这个问题，他们因发现了与温度和触觉相关的受体而获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。感知温度与触碰是人类维持生命、减少伤害的重要功能，其受体和相关运行机制的重要意义不言而喻。

探索感觉的生理机制

感觉是人类赖以生存的基本生理机能。两千多年前，古希腊哲学家亚里士多德总结人类有五种感觉：视觉、听觉、嗅觉、味觉和触觉。现代科学家表示，人类感觉不止上述五种，还有痛觉、温觉、冷觉、运动觉、平衡觉等。从生理机制上来讲，感觉是感受器接受刺激所产生的表示身体内外经验的神经冲动过程。感受器就是感觉神经元周围突起的末梢，它能接受刺激，并把刺激转化为神经冲动，由感觉纤维传入神经中枢引起感觉。每种感受器只能感受某种特定的刺激，所以感受器的构造是多种多样的。

在感受器中，起重要作用的是受体。这些受体是糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子，其尺寸只有几十纳米，通过电子显微镜放大数亿倍后才能看到它们的真容。受体分布于各种细胞中，有的在细胞膜上，有的在细胞内部。受体能够同激素、神经递质、药物或者细胞内信号分子结合，并能引起细胞功能变化。如果外来物质或体内的代谢废物对受体的刺激过大，身体就会有所反应，这会让我们感到不舒服，甚至给我们的身体健康带来危害。此时，我们可以选择该受体的阻滞剂降低受体与相应物质的结合，从而改善健康水平。比如β受体的活性增加，可能会引起心率加快、血压升高等，可以选择β受体阻滞剂进行治疗。

亚里士多德总结的人类的五种感知元素：视觉、触觉、听觉、味觉和嗅觉

受体是生物大分子

受体还可以诱导细胞生长、分裂和死亡，可以调控膜通道“开关”或调节细胞结合，在信号转导、免疫治疗和免疫反应中发挥重要作用。因此，受体是生物学家、化学家和医药学家的重要研究对象。在朱利叶斯和帕塔普蒂安的研究开展之前，人们已经找到了与视觉、嗅觉等感觉相关的受体，但对温觉、冷觉和触觉的受体还一无所知。

揭示冷热感觉的本质

科学家对温觉受体的发现具有一定的偶然性。我们知道，我国四川、江西、湖南等地的居民尤喜食辣，这股饮食风潮逐渐向世界各地蔓延，但是许多人受不了吃完辣椒后那种灼热的火辣感觉。早先，一些科学研究表明，在辣椒素和高温的刺激下，一部分感觉神经细胞会变得活跃。然而，科学家没有找到这种现象的生物化学机制。于是，朱利叶斯着手研究人们吃辣椒后引发的身体反应，试图揭示火辣感觉的本质。

从大学开始，朱利叶斯就对生物化学产生了浓厚的兴趣，他对神经系统的生物化学机制更是着迷。1989年，他来到加州大学旧金山分校，在这里，他有了自己的实验室，并帶领团队展开神经科学领域的研究。但是，他感觉自己当时手头的课题并不太吸引人。有一天，当他和妻子兼同事霍莉·英格拉姆教授一起逛超市时，霍莉发现他盯着香料货架陷入了沉思，于是鼓励他试试研究人们感受香料的神经机制。由此，他确定了自己此后几十年的研究方向：大脑如何感知天然刺激性物质，比如辣椒。

朱利叶斯和同事一起创建了一个包含数百万个基因的数据库，这些基因可以对疼痛、温度和触觉做出反应。最终，他确定了能够使细胞对辣椒素敏感的基因，由这个基因编码的蛋白质，就是人体感受辣椒素的受体，后来被命名为TRPV1。这种受体位于细胞膜上，是一种离子通道型受体，主要存在于可兴奋的细胞中。在生理学中，兴奋性是指具有对刺激产生兴奋的能力或特性，可兴奋细胞包括神经细胞、肌肉细胞和腺体细胞。TRPV1受体可运输特定的离子（如钠离子、钙离子），从而产生神经系统可接收的电信号。正是TRPV1这个受体，让人们接触辣椒素后会产生辣辣的感觉。

进一步的研究表明，TRPV1受体除了对辣椒素有所反应外，还可以对其他温热感觉做出反应。因此，TRPV1受体也被科学家称为温觉受体。这项研究证实了科学家之前的发现是对的——热感和辣感的确都是相同的受体在起作用。人们把“火”和“辣”联系在一起，也是对相关生理作用的正确表达。因此，人们发现冷感可以消除辣感，如果我们在吃完辣椒后感到难受，再喝点水或吃点冰淇淋，感觉就好多了。这并非是因为水或冰淇淋可以消除或稀释辣椒素，而是因为冷的食物可以抑制人体内TRPV1受体的兴奋度，从而减弱辣椒素带来的火辣刺激。

温觉受体的发现源于对辣椒素的研究

冰淇淋和薄荷给我们冰凉的感觉

冷觉受体的发现源于对薄荷醇刺激的研究

既然有感受温热的受体，那么是不是也有感受凉爽的受体呢？辣椒可以给我们火辣的感觉，而薄荷则可以给我们冰凉的感觉。因此，在辣椒素受体研究的基础上，朱利叶斯利用从薄荷中提取的薄荷醇作为刺激源，从基因库中找出相应的基因，识别出能对薄荷醇做出反应的TRPM8受体。进一步的研究发现，TRPM8受体在低温的刺激下会产生强烈的电信号。因此，朱利叶斯确认它就是感知凉爽的受体，并将其称为冷觉受体。

寻找敏感的触觉受体

相对于冷热变化来说，人类对触碰更为敏感。然而，当人体感知温度的机制被不断揭开时，科学界仍不清楚人体将机械刺激转化为触觉的受体是什么，帕塔普蒂安慢慢揭开了这个谜团。

帕塔普蒂安曾经在加州大学旧金山分校从事博士后研究，在那里他结识了朱利叶斯。他们的研究对象都是受体，因此两人最初是稍稍有点紧张的竞争关系。后来，两人发现彼此志趣相投，他们便成了好朋友。朱利叶斯专攻温觉受体，而帕塔普蒂安则专攻触觉受体。两人经常在一起交流研究心得，从竞争关系转变为互助关系。

帕塔普蒂安在实验室中培养了一种胶质瘤细胞，这种细胞在感受到触碰带来的压力后会产生电信号。接下来，他按照朱利叶斯的研究方法，去筛选控制触觉的基因。他筛查出72个候选基因，然后将这些基因逐一灭活。每灭活一个基因，就检测一下细胞是否还会在触碰后产生电信号。如果某次灭活后检测不到电信号，那么那次被灭活的基因就是对压力敏感的基因。

最终帕塔普蒂安找到了那个基因，并在胶质瘤细胞的细胞膜上发现了这个基因编码的受体。他将所发现的触觉受体命名为PIEZO，这个词在希腊语中的意思是“压力”。他还发现这类受体有两种，并用数字1和2来进行区分，即PIEZO1和PIEZO2。当然，这两种受体不只存在于胶质瘤细胞中，它们还存在于其他多种细胞中。和温觉受体一样，触觉受体也是离子通道型受体，在细胞膜受到压力后被激活。

触觉受体PIEZO1 结构图

PIEZO2 可以控制皮肤对伤害的反应

帕塔博蒂安表示，他的研究生涯中也曾经历过很长一段时间进展缓慢的阶段，他甚至曾经想过转行，但最终还是坚持了下来。在研究有所收获时，他才发现那是一段非常迷人的旅程。目前，他对触觉受体的研究已经从生理学领域跨越到了医学领域，希望能用自己的研究成果减缓或消除患者的“压力”。

为相关疾病治疗提供线索

每年的诺贝尔生理学或医学奖的相关成果，往往能让我们更好地了解人体的一些奥秘，为保障人体健康提供帮助。2021年的获奖成果也是如此。诺贝尔生理学或医学奖评奖委员会表示，两位科学家揭示了人类感知温度、压力和疼痛的分子机制，发现了那些隐藏在疼痛过敏现象背后的机理，为与触觉相关的生理疾病研究提供了重要依据。

温觉受体、触觉受体和人体生理机能的关系

朱利叶斯的研究发现，温觉受体还与痛觉相关，尤其是与炎症相关的疼痛。在我们患有疾病的时候，医生会叮嘱要忌辛辣食物，不管是感冒发烧、鼻炎哮喘还是肠胃不适、发炎生痘都要忌辛辣。这就是因为温觉受体在受到辣椒素刺激后，会让人体释放炎症递质，导致组织发炎、红肿、哮喘、流鼻涕等。因此，如果能找到抑制温觉受体发挥作用的药物，就能降低人体对疼痛的感知，达到缓解疼痛的效果，有效治疗折磨不少患者的慢性疼痛，也能为抑制癌症等疾病引发的疼痛提供新方法。

利用朱利叶斯的研究方法，其他科学家发现了更多的TRP类受体，比如会被芥末激活的TRPA1受体、会被百里香激活的TRPA3受体。相关研究还发现，在一些癌症患者体内，多种TRP受体出现了一定程度的变化。这个研究成果表明，对TRP受体的监测可以用于诊断癌症，对TRP受体的调控可以治療癌症。

帕塔普蒂安的研究表明，触觉受体不但让我们有效地感知周围的碰触，而且还能在感知自身位置和运动感知方面起到关键作用。与触觉受体相关的基因突变会导致多种遗传病，这些疾病表现为触觉和本体感觉的改变，这会导致患者辨距困难、步态异常、肌肉无力和萎缩、脊柱侧弯等。他还发现，触觉受体参与了对肺泡、血管、膀胱、大肠等人体内部器官或组织的压力调控，间接影响了呼吸、血压、排泄等一系列生理过程。因此，触觉受体成为许多治疗性药物的潜在靶点。医药专家正在研发调节触觉受体的药物，以缓解高血压、哮喘、大小便失禁等疾病给人类带来的痛苦。

我国有句古诗：“沾衣欲湿杏花雨，吹面不寒杨柳风。”这是我国古代诗人对温觉的宏观认知。到了科学高度发展的今天，人们对感觉的认知已经到了微观的分子层面，这种巨大的进步正是人类健康的强力保障。