合并实体瘤的非活动性HBsAg携带者围化疗期抗病毒治疗的临床分析

关 瀛，李 莉，胡立立，罗雪艳

1.黔西南州人民医院感染科，贵州 兴义 562400；2.黔西南州人民医院全科，贵州 兴义 562400；3.黔西南州人民医院肿瘤科，贵州 兴义 562400

据统计［1］，在全球与肝脏相关的疾病发病率和死亡率的相关因素中，慢性HBV 感染仍为最主要因素。约有30亿人接触过乙型肝炎病毒（HBV），占世界人口的一半，其中3.5 亿是慢性携带者［2］。中国是世界上HBV 感染主要的国家之一。中国人群的慢性HBV 感染率高达7%～15%［3］。与此同时，我国恶性肿瘤的发病率也呈逐年上升趋势，恶性肿瘤合并HBV 感染患者例数也逐渐增加［4］。HBV 通常无法通过免疫系统和目前的抗病毒疗法治愈，抗肿瘤治疗（化疗或免疫抑制治疗）有可能通过破坏免疫平衡，引起HBV重新激活，大多数情况下，再激活会自行消退，但如果继续免疫抑制，就会发生慢性肝炎的重建，从而导致进行性肝损伤和肝硬化。美国肝病学会建议对所有接受免疫抑制疗法（IST）的乙肝患者进行筛查，并对中度或高度HBV 再激活风险的患者进行抗病毒预防［5］。一般而言，非活动性HBsAg 携带者极少发生HBV 再激活，有研究［6］发现，预防性抗病毒治疗或定期监测HBV DNA可能对HBV流行地区的卫生资源分配造成重大负担。国内外大部分文献着重分析了化疗前应用抗病毒药物对预防HBV 再激活均有较好的疗效，但几乎没有研究对不同时期应用抗病毒药物治疗在化疗结束后肝功能、HBV DNA 的情况进行分析。基于此，本研究旨在分析合并实体瘤的非活动性HBsAg携带者围化疗期抗病毒治疗的临床效果，为HBV患者临床治疗、用药提供依据，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013 年4 月—2020 年12 月黔西南州人民医院收治的80 例实体瘤且接受化疗的非活动性HBsAg 携带者作为研究对象，随机分为治疗组32 例和对照组48 例。治疗组：男21 例，女11 例；消化道肿瘤10 例，肺癌7 例，乳腺癌4例，妇科肿瘤3例，淋巴瘤4例，鼻咽癌3例，皮肤癌1 例。对照组：男28 例，女20 例；消化道肿瘤14 例，肺癌11 例，乳腺癌6 例，妇科肿瘤6 例，鼻咽癌6 例，淋巴瘤3 例，皮肤癌2 例。纳入标准：（1）确诊恶性肿瘤且至少完成4 个疗程的化疗。（2）化疗前检测肝功能正常及HBV DNA 阴性。（3）未患有其他感染性疾病。（4）未合并其他免疫相关的疾病。排除标准：（1）合并其他类型肝炎及HIV 感染。（2）合并重度心、肺及肝肾功能异常。（3）肝癌或者合并其他严重肝胆疾病，如肝性脑病、肝内外胆管梗阻。（4）妊娠期或哺乳期妇女。所有患者对本研究均知情并同意，本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 研究方法

本研究采用回顾性病例对照研究，入组的80例患者接受化疗，各个病种采用的化疗方案有Mfolfox6、XeloX、ECF-L、TP、TAC、CHOP、DCF、PCF 等。化疗前，比较两组患者在性别、年龄、肿瘤例数分布、乙肝五项、肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）、HBV DNA 水平及合并症（糖尿病、高血压）等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表1～3。治疗组在化疗前（至少1 周）给予ETV（0.5 mg）进行抗病毒治疗，每日1 次。若化疗期间肝功能和HBV DNA 指标无明显异常，抗病毒时间持续至化疗结束后6～12 个月；若化疗期间出现HBV 再激活，则应终身进行抗病毒治疗。对照组化疗前未给予ETV，当HBV DNA 阴性转为阳性时或转氨酶（ALT）大于正常值的2 倍时，再加以ETV（0.5 mg）进行抗病毒治疗，每日1 次。若化疗结束时，肝功能和HBV DNA 指标恢复至正常，则抗病毒时间持续至化疗结束后6～12个月；若化疗结束时，肝功能和HB VDNA 指标仍处于异常，则应终身进行抗病毒治疗。两组患者每周期化疗前后检测肝功能、凝血功能、乙肝五项等，患者出现肝功异常时，需额外检测HBV DNA。化疗后，肝损伤发生的定义为化疗后ALT 水平较基线水平升高≥3 倍，且超过1.25 倍正常值上限（ULN）（50 U/L），或化疗后ALT 水平≥2.5×ULN（100 U/L），或化疗后TBil 水平≥2.5×ULN（50 U/L）。肝脏不良反应评价参照世界卫生组织（WHO）标准，根据ALT、AST或TBil 水平判定，Ⅰ度为1.26～2.5×ULN，Ⅱ度为2.6～5.0×ULN，Ⅲ度为5.1～10.0×ULN，Ⅳ度为＞10.0×ULN。HBV 再激活定义为HBsAg 阳性/抗-HBc 阳性患者或HBsAg阴性/抗-HBc 阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV DNA 较基线升高≥2l gIU/mL，或基线HBV DNA 阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性［7］。

表1 两组患者基本资料

表2 两组患者化疗前乙肝五项检测结果情况 例（%）

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0进行统计学分析。使用Shapiro-Wilk 法对数据进行正态性检验。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较独立样本t检验；不服从正态分布的计量资料以中位数和四分位间距［M（P25，P75）］表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，不满足χ2检验的条件采用Fisher 确切概率法。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗期间HBV再激活及肝损伤情况

本研究中治疗组中有2 例（6.25%）患者出现HBV 再激活，其中1 例（鼻咽癌1 例）在化疗2 程后出现HBV 再激活，1 例（肺癌）在化疗4 程后出现HBV 再激活，化疗结束时均未转阴。对照组中有6 例（12.5%）患者出现HBV 再激活，其中3 例（乳腺癌2 例、结肠癌1 例）在化疗2 程后出现HBV 再激活，3 例（肺癌1 例、宫颈癌1 例、鼻咽癌1 例）在化疗5 程后出现HBV 再激活，及时加以ETV（0.5 mg）进行抗病毒治疗，化疗结束时4 例HBV DNA 转阴，2 例HBV DNA 未转阴，但两组患者再激活病例数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组有4 例（12.5%）出现肝损伤，其中3 例（肺癌1 例、乳腺癌2 例）出现I度肝损伤，1例（鼻咽癌）出现II度肝损伤，化疗结束时有3例肝功能恢复正常，另外1例肝功能仍处于异常。对照组有8 例（16.67%），其中6 例（结肠癌3 例、肺癌1例、淋巴瘤1 例、左臂鳞癌1 例）出现I 度肝损伤，2 例（乳腺癌）分别出现II 度、III 度肝损伤，经过护肝治疗，在化疗结束时有3 例肝功恢复了正常，5 例肝功能未恢复至正常。两组患者肝损伤情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者化疗结束时肝功能和乙肝DNA阳性情况

治疗组和对照组中出现HBV 再激活的6 例患者在化疗结束时肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）和HBV DNA 的变化结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.3 卫生经济学评价

抗病毒治疗的核苷类似物价格昂贵，如比较常用的恩替卡韦胶囊7 粒/盒，75.00 元/盒，约等于10.7 元/d，约3 910.71 元/年，恩替卡韦片7 粒/盒，208.7 元/盒，约等于29.81元/d，约10 882.21元/年。对照组中有3例在化疗2程后加以ETV 进行抗病毒治疗，有3 例在化疗5 程后加以ETV进行抗病毒治疗，其余42例患者直至化疗结束后仍未服用抗病毒药物。在化疗期间定期监测HBV DNA 和肝功能指标的变化，出现HBV再激活或转氨酶升高时，再加以抗病毒药物，可以为患者节省约1 000～10 000 的治疗费用，见表5。

表5 不同时期加用抗病毒药物所节约的费用

3 讨论

实体瘤患者HBV 感染的几率更大，由于免疫抑制剂、激素以及化学药物的应用，化疗期间HBV 复制不断增加，易引发肝细胞炎症，严重者可能引发重型肝炎，进而延迟化疗，危及患者生命安全。有文献［8-11］报道，化疗和免疫抑制治疗并不一定都会导致HBV再激活，老年男性、接受利妥昔单抗治疗以及既往HBV 感染且HBcAb 阳性的患者HBV 再激活率较高，血液系统恶性肿瘤患者的HBV 再激活率高于肺癌、结肠癌患者，由于HBV DNA 中存在糖皮质激素应答元件，故皮质醇可使淋巴细胞溶解，抑制机体免疫反应，导致HBV再激活。因此，对于血液系统的恶性肿瘤应用使HBV 再激活风险高的药物，比如B细胞耗竭药物（利妥昔单抗）、高效的TNF-α 抑制剂，大剂量全身使用糖皮质激素会明显增加HBV 的再激活率［12］。反之，除血液系统的其他实体瘤应用使HBV 再激活风险低的药物，会大大减少HBV的再激活率。

目前，国内外指南［13］建议，对所有即将接受IST治疗的HBV 感染患者进行筛查，并根据病毒血清学和IST 的效力预测HBV再激活的风险，选择抗病毒预防，但对于该类患者抗病毒用药时间尚未统一。本研究结果显示，治疗组的HBV 再激活率较对照组高，与国内外大部分文献相似，提示化疗前预防性给予抗病毒药物，能降低HBV的再激活率。两组患者纳入的实体瘤种类均不包含血液系统肿瘤，未使用利妥昔单抗、高效的TNF-α抑制剂等化疗药物和糖皮质激素，故本研究患者发生HBV再激活率相对较低，且两组患者的HBV 再激活率差异并不显著。有报道［14］显示，所有HBV重新激活的淋巴瘤患者在经过及时的抗病毒治疗后均恢复正常。本研究中对照组虽未进行预防性抗病毒药物治疗，但在发现患者出现HBV再激活时，及时加以抗病毒药物治疗，大部分患者HBV DNA 均已恢复正常，在化疗期间也并未出现肝衰竭和延迟化疗等情况。化疗药物引起的肝损伤患者经积极的护肝治疗后，化疗结束后，大部分患者肝功能也恢复至正常，且两组患者在化疗结束后肝功能情况和HBV DNA 的变化无明显差异，故可以认为在患者化疗期间给予抗病毒治疗是安全可靠的。对患者进行抗病毒药物预防时，还应考虑成本效益。国外文献［15］报道，预防性给予恩替卡韦组的费用高于未预防性给予恩替卡韦组的费用。本研究结果表明，对照组在出现HBV 再激活或转氨酶升高时，加以抗病毒药物治疗的费用与治疗组相比大幅减少，且节约了医疗资源。故定期监测HBV DNA 和肝功能水平比预防性给予抗病毒药物更为经济有效。然而，本研究仍存在局限性：（1）本研究只招募了来自同一家医院的患者，信息偏差可以通过定期的临床评估来改善。（2）入组的肿瘤病种较多（共有7 个病种），采用的化疗方案也多种多样，未做到化疗方案的严格分类，化疗药物本身亦可损害肝脏细胞，化疗药物与HBV再激活的关系还需进一步论证。（3）本研究的样本量不够大，未进行更细化的研究。在今后的研究中应搜集更大的样本量，对不同的肿瘤病种及化疗方案进行充分的分层分析和临床论证。

综上所述，对于合并实体瘤的非活动性HBsAg 携带者，在化疗后检测到HBV DNA 再激活或ALT 大于正常值的2 倍时，加以抗病毒药物，既可达到理想疗效，又可节省治疗费用。