肝豆灵片对痰瘀互结型肝豆状核变性患者执行功能的影响

王 莉,马守亮,鲍远程,韩 辉,王艳昕,侯志峰

(安徽中医药大学第一附属医院,安徽 合肥 230031)

肝豆状核变性又称Wilson病(Wilson’s disease,WD),是一种罕见的常染色体隐性遗传性多系统疾病,人群发病率为3/10万。它是由于位于13染色上ATP7B基因突变所致,因体内铜蓝蛋白合成障碍及胆管排铜受损,造成铜离子蓄积在肝、脑、肾、角膜和骨骼等处,临床表现多样化,但主要表现为逐渐加重的肝硬化、神经和精神症状、肾损害及角膜色素(K-F)环等[1]。WD不仅可以表现为上述系统的损害,还可以出现认知领域的损害。认知功能损害作为WD重要的非运动临床特征,其发生率可达40%以上[2],包括注意、理解、交流、记忆力以及执行功能的损害,其中以执行功能损害尤为显著[3]。目前,国内多数研究已证实中药可改善WD患者的肝纤维化、肾功能、凝血功能、血常规等指标[4-5],有关中药改善WD患者认知功能障碍的研究甚少,仅有少数几篇文章报道了中药可改善患者的蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)评分以及前瞻性记忆功能[6-8]。执行功能作为WD患者认知受损的常见领域,尚未见中药对WD执行功能影响的报道,因此本研究选观察了安徽中医药大学第一附属医院自制的具有化痰祛瘀功效的肝豆灵片对痰瘀互结型WD患者执行功能的影响。

1 资料与方法

1.1诊断标准 WD的诊断标准参照2008年《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》[9]。中医辨证标准参照《肝豆状核变性诊疗方案》[10]中关于WD痰瘀互结型制定。

1.2纳入标准 ①符合上述诊断标准并确诊的WD患者,年龄在14～50岁之间;②患者均存在认知功能损害,蒙特利尔认知功能评估量表(MoCA北京版)问卷评分[11]<26分;③住院完成治疗;④患者或家属签署知情同意书。

1.3排除标准 ①存在明显的精神行为异常、严重痴呆不能配合检查者;②存在严重肝硬化或失代偿期伴上消化道出血、凝血障碍、腹水、血小板减少、肝性脑病者;③合并吞咽困难、扭转痉挛等严重神经系统症状或并发其他系统疾病,病情不稳定者;④妊娠或哺乳期妇女。

1.4一般资料 选取2018年11月—2021年1月在安徽中医药大学第一附属医院脑病科住院的56例WD伴认知功能障碍患者。将患者随机分为治疗组和对照组,每组28例。治疗组男17例,女11例;年龄14～50(28.3±8.9)岁;病程(10.70±8.74)年;文化程度(11.14±2.72)年;汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分(3.39±1.47)分,汉密尔顿抑焦虑量表(HAMA)评分(3.82±1.36)分。对照组男15例,女13例;年龄16～49(29.5±7.6)岁;病程(11.25±8.52)年;文化程度(11.29±2.77)年;HAMD评分(3.64±1.25)分,HAMA评分(3.50±1.23)分。2组患者性别、年龄、病程和文化程度等方面比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核通过(2022AH-25)。

1.5治疗方法 2组均予以低铜饮食,对照组单独予以二巯丙磺酸钠(DMPS)治疗,每个疗程治疗8 d,其中前6 d为DMPS连续排铜,2 d为间歇期予以补钙补锌;治疗组予以DMPS联合肝豆灵片(安徽中医药大学第一附属医院院内制剂,由黄连、丹参、莪术、鸡血藤、大黄、姜黄组成,批号:皖药制字Z20050071)治疗,肝豆灵片口服每次3～5片,每天3次。2组均连续治疗4个疗程。

1.6观察指标 治疗前后所有患者均接受MoCA、画钟试验(Clock Drawing Test,CDT)、言语流畅性测验(Verbal Fluency Test,VFT)、连线测试A、连线测试B和数字广度(顺背倒背)测试,比较各项评分。

1.7统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行相关数据分析,计数资料的比较选用2检验;计量资料采用表示,两样本组间比较采用独立样本t检验,同一样本治疗前后的比较采用配对样本t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者治疗前后MoCA评分比较 治疗前2组MoCA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组患者MoCA评分与治疗前相比均明显提高(P均<0.05);治疗后治疗组的MoCA评分明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组痰瘀互结型肝豆状核变性患者治疗前后MoCA评分比较分)

2.22组患者治疗后执行功能评分比较 治疗前2组各执行量表评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后治疗组CDT评分较治疗前明显升高(P<0.05),且明显高于对照组(P<0.05),对照组CDT评分与治疗前比较无明显改善(P>0.05);治疗后2组VFT、数字广度(顺背)、数字广度(倒背)、连线测试A、连线测试B评分均较治疗前明显改善(P均<0.05),且治疗后治疗组VFT、数字广度(顺背)、数字广度(倒背)、连线测试A、连线测试B评分较对照组同期改善更为显著(P均<0.05)。见表2。

表2 2组痰瘀互结型肝豆状核变性患者治疗前后执行功能比较分)

3 讨 论

认知功能损害作为WD患者常见的非运动症状,早在20世纪初由Wilson首次详细描述该病时就已经被报道[12],WD患者不仅可表现出神经系统症状,还可以出现精神行为异常和认知缺陷[13]。研究发现以神经系统为主要表现的WD患者可以表现出多种形式的认知损害,但主要涉及记忆、注意、视空间和执行功能[14-17];肝型WD患者也可以表现出执行及注意功能损害[18]。Frota等[14]研究发现,与正常对照组相比,WD患者在MMSE、痴呆评定量表、语言流利性、动词生成、数字广度向前、Stroop测验、额叶评定量表和简明认知筛查量表中的表现均显著差于对照组,表明WD患者存在认知功能受损,尤其体现为执行功能的损害。Wenisch等[19]研究探讨了31例WD患者的认知特征,其中伴神经系统症状者13例,无神经系统症状者18例,结果发现大多数患至少存在1个认知领域的受损,特别是执行领域,伴有神经系统症状的WD组在快速运动功能、抽象思维、工作记忆和自上而下抑制控制方面较无神经系统症状的WD组表现更差。Iwan等[18]使用日常注意力测试(TEA)检查了67例WD患者,其中有神经症状33例,无神经症状34例,与正常对照组比较,有神经系统症状的WD患者在持续注意、选择性注意、分散注意和注意转换上表现显著下降,无神经系统症状的WD患者持续注意力表现显著降低。执行系统是指包括注意力在内的一类广泛的功能和过程,主要涉及前额叶皮质、前扣带回、丘脑和基底节的前部网络。注意力作为执行系统的核心能力,受到皮质下前额叶环路的调节,在WD患者中这一环路因铜的破坏而功能失调,因此出现执行功能的障碍。

目前研究认为,WD患者的认知功能损害与大量游离铜蓄积在脑组织不同部位有关,包括大脑皮质、额叶-纹状体环路、小脑、脑干、基底节区,其中与额叶-皮质下环路、基底节区的功能受损最为密切[20-21],此外,肝性脑病也可能是导致WD患者认知障碍的另一重要因素[22]。因此,改善WD患者认知功能,主要方法是减少铜在WD患者相关脑区的沉积,从而减轻脑组织的损害。WD是为数不多的可以治疗的神经遗传性疾病,针对该病的治疗西医主要以金属螯合剂和锌剂为主,其中金属螯合剂包括青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸胶囊和曲恩汀等,在西药治疗过程中,笔者发现很多患者会出现发热、皮疹等变态反应,部分患者会出现白细胞、血小板减少以及神经系统不可逆的加重。因此,中药因其良好的临床疗效,较少的不良反应,已成为治疗WD患者的另一重要手段。

关于WD认知障碍中医没有明确可靠的记载,但根据其临床症状,可将其称之为“健忘”“痴呆”。该病病变部位一般在脑,与肝、肾、脾及气血密不可分。有关WD认知障碍的发病机制,中医认为与先天禀赋不足、铜毒内蕴、痰浊瘀血阻络经脉有关[23-24]。针对此发病机制,我院创立了具有化痰祛瘀功效的肝豆灵片,本方由黄连、姜黄、莪术、鸡血藤、丹参、大黄等药物组成,方中黄连燥湿化痰、姜黄行气活血共为君药;莪术行气、破血、消积,丹参、鸡血藤活血祛瘀,软坚散结,共为臣药;大黄利湿退黄、清热解毒为佐药。诸药合用,有化痰祛瘀、软坚散结、排铜解毒之功效。国内研究已证实,肝豆灵不仅可以改善患者的神经系统症状、血液指标,还可以改善其认知功能、执行功能、注意和前瞻性记忆功能等[7-8,25]。

本研究选取存在认知功能损害的痰瘀互结型WD患者,利用与执行功能有关的量表,观察2组患者治疗前后执行功能的变化,探讨肝豆灵对WD患者执行功能的影响。结果表明,经过驱铜治疗后,2组患者MoCA评分均有提高,但治疗组MoCA评分明显高于对照组。在执行量表测试中,治疗后2组患者言语流畅性、连线测试A、连线测试B、数字广度顺背、数字广度倒背测试评分均有改善,治疗组改善更为明显;在画钟试验中,治疗后治疗组患者改善明显,但并未观察到对照组有明显变化。这一结果表明,具有化痰祛瘀功效的肝豆灵能够改善WD患者的总体认知功能,并且能显著改善执行功能。这与国内多位学者的研究具有一致性。如韩辉等[6]研究发现,加用肝豆灵片的治疗组在升高MMSE总分和MoCA总分方面显著优于对照组,化痰祛瘀法可以改善WD患者总体认知功能;王艳昕等[26]研究发现,肝豆灵能够改善铜负荷大鼠的空间学习和记忆功能;通过减轻铜对海马细胞的损害,从而改善认知学习记忆功能。董婷等[7]研究亦发现,加用肝豆灵的治疗组在基于时间的前瞻记忆(TBPM)评分中显著高于对照组,表明肝豆灵可以改善WD患者的记忆功能,尤其是早期的记忆障碍。

综上所述,肝豆灵可减轻铜对脑组织的损害,提高患者的智力、认知记忆和执行功能,且其不良反应明显小于西药,因此在临床上可以在西药综合治疗的基础上加用肝豆灵片,提高临床治疗效果。但本研究存在样本量小、量表选择的局限性等问题,欲研究肝豆灵片对WD患者执行功能的确切疗效,尚需大样本、多中心、长疗程的随机对照研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。