罗沙司他治疗腹膜透析患者肾性贫血短期疗效观察

都基莎，王清卿，徐守凤，刘楠梅，王巍巍

肾性贫血是维持性腹膜透析患者常见并发症之一，严重肾性贫血可使机体产生一系列病理生理变化，从而引起患者多种生理功能异常［1-3］，甚至可导致患者心脑血管事件发生，增加心脑血管疾病的发病率及死亡率［4］。因此，纠正贫血对改善腹膜透析患者的生活质量、提高生存率具有重要意义。罗沙司他（FG-4592）作为治疗肾性贫血的新型药物，是一种强效、作用可逆的低氧诱导因子（HIF）-脯氨酰羟化酶抑制剂，可模拟在低氧状态下机体自然的生理反应，可以诱导红细胞生成素和促红细胞生成素（EPO）受体表达，诱导促进肠道铁吸收和巨噬细胞铁储存系统中铁再循环的蛋白质表达。本研究对34 例腹膜透析肾性贫血患者给予罗沙司他治疗，观察其疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象入组34 例肾性贫血患者均为海军特色医学中心肾脏内科腹膜透析患者。其中男性21 名，女性13 名，年龄28～92 岁［（59.39 ±15.14）岁］，透析时间（23.52 ± 10.15）个月。原发病：多囊肾3 例、高血压性肾损害7 例、糖尿病性肾病10 例、慢性肾小球肾炎11 例、痛风性肾病3 例。纳入标准：（1）年龄≥18 周岁；（2）符合中国肾性贫血诊治临床实践指南，肾性贫血标准Hb＜110 g/L［5］；（3）腹膜透析治疗时间≥3 个月。（4）患者入组前如果常规应用外源性EPO 或联合铁剂治疗，则应停药半年以上。排除标准：（1）年龄＜18 岁；（2）其他疾病引起的贫血，如地中海贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、肿瘤相关贫血等；（3）合并严重感染、消化道出血或活动性溃疡、严重肝损害、恶性肿瘤。

1.2 治疗方法患者均接受腹膜透析治疗，应用罗沙司他［商品名：爱瑞卓，珐博进（中国）医药技术开发有限公司］，且不应用其他补血药物。用法：体重45～60 kg 者，剂量为100 mg，≥60 kg 为120 mg，口服给药，每周3 次，疗程8 周，并根据说明书及复查血红蛋白情况调整罗沙司他胶囊剂量。

1.3 观察指标监测患者口服罗沙司他治疗2、4、6、8 周后血红蛋白、铁代谢（铁蛋白、转铁蛋白、血清铁）以及脂代谢水平，监测肝功能情况，记录药物不良反应情况，如高血压、恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹红斑等。

1.4 统计学处理应用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。计数资料采用百分比表示，采用χ2检验或非参数检验。计量资料采用±s表示，对于连续资料，如各组均满足正态性且组间方差相等，采用t检验进行组间比较；否则考虑非参数检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血红蛋白水平情况口服罗沙司他治疗2、4、6、8 周后，患者的血红蛋白水平均高于治疗前，血红蛋白增长率呈逐渐升高趋势，服药8 周后血红蛋白达正常水平。见表1。

2.2 铁代谢情况口服罗沙司他治疗2、4、6、8 周后，对铁代谢相关指标有一定调节作用，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 34 例腹膜透析患者口服罗沙司他治疗前后铁代谢相关指标和脂代谢水平比较（± s）

表2 34 例腹膜透析患者口服罗沙司他治疗前后铁代谢相关指标和脂代谢水平比较（± s）

注：与治疗前比较aP＜0.05，bP＜0.01。SF 为铁蛋白，TRF 为转铁蛋白，SI 为血清铁，LDL-C 为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C 为高密度脂蛋白胆固醇，TC 为总胆固醇，TG 为三酰甘油

治疗8 周后151.29 ± 83.72b 2.40 ± 0.63b 68.38 ± 35.24b 1.47 ± 0.68 0.97 ± 0.51 2.91 ± 0.75b 3.08 ± 0.86b项目SF（μg/L）TRF（g/L）SI（μmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）治疗前176.65 ± 125.17 1.64 ± 0.54 57.22 ± 37.97 1.88 ± 0.89 0.95 ± 0.42 3.45 ± 1.07 4.39 ± 0.56治疗2 周后142.76 ± 91.53b 1.94 ± 0.82a 53.34 ± 37.97 1.92 ± 0.86 0.93 ± 0.36 3.76 ± 1.75 4.25 ± 0.36治疗4 周后147.24 ± 119.22b 2.19 ± 0.77a 53.11 ± 24.24 1.96 ± 0.88 0.99 ± 0.78 3.08 ± 0.95 3.96 ± 0.73治疗6 周后157.38 ± 86.07b 2.31 ± 0.69b 62.08 ± 27.91b 1.89 ± 0.74 0.96 ± 0.56 2.95 ± 0.38b 3.59 ± 0.65b

2.3 脂代谢情况口服罗沙司他治疗2、4、6、8 周后，患者三酰甘油、总胆固醇降低，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；高、低密度脂蛋白胆固醇水平相对稳定，治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 安全性和不良反应事件发生情况34 例患者治疗期间均对罗沙司他耐受良好，无肝功能异常、皮疹红斑、消化道不良反应等异常，未发现药物相关的高血压，安全性较好。

3 讨论

目前我国慢性肾脏病的患病率约为10.8%［6］，肾性贫血作为慢性肾脏病并发症之一，在疾病早期即可出现，并随肾功能恶化而发生率逐渐上升。肾性贫血是指各种因素造成肾脏EPO 相对或者绝对不足，尿毒症患者血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而致的贫血。贫血常使患者疲乏无力，影响生活质量，明显增加心血管疾病发病率和病死率，严重影响尿毒症患者的预后。对于接受透析的患者，贫血患病率增至98.2%［7］。

腹膜透析以其经济和便利特性，近年来运用越来越广泛，但对于腹透患者贫血控制并不理想。曾有调查数据显示［8］，在613 例腹膜透析治疗患者中，贫血发生率可达53.5%，因疾病本身的限制因素、医疗保障、经济因素等影响，使血红蛋白水平无法达标。临床上最常用给予外源性补充EPO、静脉补铁、输血纠正贫血，但有部分患者可能因EPO 抵抗或自身血压控制不佳而无法规律使用EPO，也有部分患者体内存在慢性炎症，无法使用铁剂。另外，因临床用血紧张，无法及时输血等原因，均可造成患者血红蛋白水平降低。研究显示［9］，大剂量红细胞生成刺激剂的使用与心脑血管事件与死亡风险增加相关。因此，寻求新的药物及途径对纠正贫血对改善患者的生活质量、提高生存率具有重要意义。

既往研究认为，EPO 生成不足是肾性贫血发生的最重要因素，因此，补充外源性EPO 在本病的治疗中尤为重要。调控EPO 基因表达的转录因子HIF 成为了重要的研究靶点，HIF 主要形式是由α和β 亚基组成的异源二聚体，其α 亚基对氧浓度变化敏感，而β 亚基对氧浓度变化不敏感。HIF-α 包括3 种亚型，分别为HIF-1α、HIF-2α 和HIF-3α，其中HIF-2α 负责调控肾脏 EPO 的合成和铁代谢为主［10］，特别在缺氧环境中，HIF-2α 可促进EPO 基因转录，增加红细胞生成，改善血液的携氧能力，帮助机体适应低氧环境。此外，脯氨酰羟化酶是调节HIF 降解的限速酶［11］。罗沙司他（FG-4592）作为全球首个HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂，可以稳定HIF-α亚单位，增强HIF 转录活性，转录活性的增强导致编码蛋白的早期应答靶基因功能激活，如EPO、EPO受体、亚铁血红素生物合成酶、促进铁吸收和转运的蛋白，从而调控红细胞生成。既往研究结果表明，罗沙司他治疗可以有效纠正和维持肾性贫血患者血红蛋白水平，且具有较好的安全性和耐受性［12］。也有研究表明［13］，腹膜透析肾性贫血患者口服罗沙司他治疗可有效提高血红蛋白达标率，耐受性好。

综上所述，本研究观察了罗沙司他对34 例腹膜透析肾性贫血患者的治疗效果，发现用药8 周后，患者血红蛋白水平显著增加，铁蛋白、转铁蛋白、血清铁也有不同程度增加，说明罗沙司他可能通过调节铁代谢以治疗肾性贫血。本研究结果与既往研究一致，罗沙司他能有效改善腹膜透析肾性贫血患者血红蛋白、铁代谢及脂代谢水平，增加机体的铁利用率，安全性高，有较高的临床应用价值。