康柏西普与阿柏西普治疗糖尿病视网膜病变的效果比较

刘彩玲，孙继超，王瑞珠，郭希让

（郑州普瑞眼科医院眼底病科，河南 郑州 450000）

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）作为糖尿病的一种微血管并发症，在全球的患病率约为34.6%，约10.2%视力受影响[1]。研究表明，抗VEGF 治疗可有效治疗DR[2]。康柏西普与阿柏西普均为新一代多靶点VEGF 重组诱饵受体，适用于糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性等眼底血管性疾病所致的视力损害。然而阿柏西普于2018 年才在国内获批上市，国内大样本研究不多，目前对于康柏西普与阿柏西普治疗DR 的优劣性尚不可知。为此，本研究比较了康柏西普与阿柏西普治疗DR 的疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年4 月—2022 年4 月我院收治的90例DR 患者作为研究对象。纳入标准：①符合《2018年美国眼科学会临床指南》[2]中诊断标准；②完善体格检查、眼底照相、光学相干断层扫描、荧光素眼底血管造影等检查，具有完整的临床资料；③非增生性DR，DR 分期Ⅱ～Ⅲ期，合并黄斑水肿，黄斑中心凹视网膜厚度CMT＞250 μm；④年龄40～75 岁；⑤单眼发病，无全盲。排除标准：①增生性DR；②屈光间质严重混浊；③其他原因引起的视网膜病变；④有白内障、青光眼、高眼压等其他眼病；⑤难以纠正的高血糖；⑥近期内有过相关治疗或眼部手术史；⑦药物过敏；⑧肝肾功能异常。按随机数字表法分为康柏西普组与阿柏西普组，各45 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经本院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较[M（Q1，Q3），n（%），±s]

表1 两组一般资料比较[M（Q1，Q3），n（%），±s]

指标 康柏西普组（n=45）阿柏西普组（n=45）χ2/t/Z 值 P 值男21（46.67）23（51.11）0.178 0.673年龄（岁）61（58，64）60（57，62）0.639 0.395糖尿病病程（年）9（5，13）8（6，15）0.542 0.571 DR 分期Ⅱ期 18（40.00）20（44.44）0.182 0.670Ⅲ期 27（60.00）25（55.56）眼内压（mmHg）15.32±1.29 14.78±1.63 1.743 0.085 HbA1C（%）7.10±0.65 6.96±0.70 0.983 0.328

1.2 方法

药物：康柏西普（成都康弘生物科技有限公司，批准文号：S20130012，规格：10 mg/ml）；阿柏西普（德国拜耳公司，批准文号：S20180010，规格：40 mg/ml）。使用方法：均为玻璃体腔注射，先眼部表面麻醉，用30 号针头刺入玻璃体腔内，康柏西普注射0.05 ml/次，阿柏西普注射0.05 ml/次，拔针后消毒。每月1 次，连续3 次，之后随访3 个月，视情况决定是否需要再次注射。再次注射的判断依据：BCVA＜0.5，CMT 提高≥100 μm。

1.3 观察指标

①主要指标：最佳矫正视力（Best corrected vision acuity，BCVA）、CMT、玻璃体腔注射次数。②临床疗效[3]：显效为视网膜微血管瘤数、眼底出血量、渗出量中有2～3 项减少≥1 个（+），视力提高≥4 行；有效为视网膜微血管瘤数、眼底出血量、渗出量中有1 项减少≥1 个（+），视力较基线提高≥2 行；无效为未达到有效标准；总有效率=显效率+有效率。③不良反应：每次注射前及注射后24 h 行体格检查和光学相干断层扫描，观察有无眼压升高、角膜水肿、前房炎症等发生。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用两独立样本的t检验；不符合正态分布的计量资料以[M（Q1，Q3）]表示，采用非参数检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后CMT 比较

两组治疗后CMT 均小于治疗前，且阿柏西普组治疗1、3 月CMT 小于康柏西普组（P＜0.05）；两组末次随访CMT 及差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组治疗前后CMT 比较[（±s），μm]

表2 两组治疗前后CMT 比较[（±s），μm]

组别 例数 治疗前 治疗1 月 治疗2 月 治疗3 月 末次随访 差值（治疗前-末次随访）康柏西普组 45 413.74±25.40 392.62±31.72 349.11±25.48 312.52±30.68 275.97±32.52 135.64±42.09阿柏西普组 45 426.51±40.55 379.21±28.93 339.31±30.35 300.19±24.59 267.47±38.74 152.33±37.76 t 值 1.790 2.095 1.658 2.103 1.127 1.980 P 值 0.076 0.039 0.100 0.038 0.262 0.051

2.2 两组治疗前后BCVA 比较

两组治疗前、治疗1、2、3 个月BCVA 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），阿柏西普组末次随访时BCVA 及差值大于康柏西普组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后BCVA 比较（±s）

表3 两组治疗前后BCVA 比较（±s）

组别 例数 治疗前 治疗1 月 治疗2 月 治疗3 月 末次随访 差值（末次随访-治疗前）康柏西普组 45 0.50±0.15 0.55±0.14 0.66±0.13 0.75±0.16 0.77±0.14 0.29±0.06阿柏西普组 45 0.45±0.11 0.58±0.19 0.68±0.11 0.79±0.15 0.85±0.20 0.36±0.11 t 值 1.803 0.852 0.787 0.223 2.198 3.748 P 值 0.075 0.396 0.433 0.224 0.031 0.000

2.3 两组随访期间再次注射次数比较

康柏西普组再次注射（4.39±1.49）次，阿柏西普组再次注射（3.80±1.30）次，组间比较，差异有统计学意义（t=2.865，P=0.005）。

2.4 两组临床疗效比较

两组总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组临床疗效比较[n（%）]

2.5 两组不良反应发生情况比较

阿柏西普组中有1 例出现眼压升高，其余患者均未出现眼部及全身不良反应。

3 讨论

3.1 阿柏西普与康柏西普改善黄斑水肿的作用相当

本研究结果显示，两组治疗后CMT 均随疗程持续减小，且阿柏西普组治疗1、3 个月CMT 小于康柏西普组，而两组治疗2 月和末次随访CMT 无明显差异。分析可知：VEGF 可增加视网膜毛细血管通透性，使蛋白质在间质中沉积，从而促进血管生成及黄斑水肿[4]。黄斑水肿可存在于DR 的任何一期，并引起视力损害。阿柏西普和康柏西普都属于抗VEGF药，其通过同源受体从介导的信号转导中隔离游离VEGF，从而以类似的方式阻断VEGF 的促炎、高渗透性和促血管生成作用，这两种药物都被证明对糖尿病性黄斑水肿安全有效。康柏西普竞争性抑制VEGF 与受体结合，进而阻止VEGF 家族受体的激活，抑制内皮细胞增殖和血管新生，减轻或消退视网膜上的病理血管增生，还可使病理血管萎缩，减少黄斑区血管渗漏[5]。当阿柏西普通过玻璃体进入眼球之后，一部分药物会通过眼球内部的泪道与内源性的VEGF 结合，产生无活性的阿柏西普，即VEGF复合物。而另一部分药液则通过眼球的毛细血管，进入人体内进行循环，整个药物成分在局部与身体整体系统中形成微循环，从而发挥药物对黄斑水肿的抑制作用[6]。且可知阿柏西普对VEGF-A 的亲和力比雷珠单抗高100 倍，康柏西普对VEGF-A 的亲和力比雷珠单抗高30 倍，这提示阿柏西普的抗新生血管能力强于康柏西普。另外，康柏西普组的平均CMT 由413.74 μm 减小至275.97 μm，平均减小135.64 μm。阿柏西普组的CMT差值高于康柏西普组，但尚未达到统计学意义，尽管阿柏西普治疗可能更早地使DR 患者的CMT 减小，但相同疗程下最终对CMT 的改善未能较康柏西普展现出优势。

3.2 阿柏西普提高视力作用较康柏西普具有一定优势

本研究结果显示，两组治疗后BCVA 均得到提高，阿柏西普组末次随访时BCVA 大于康柏西普组，并且与本组内治疗前比较，阿柏西普组和康柏西普组的BCVA 分别平均提高了0.36 和0.29，阿柏西普组视力提高程度明显优于康柏西普组，提示阿柏西普对DR 患者视力的改善作用一定程度上优于康柏西普。康柏西普包含了VEGFR-2 的Ig 样区域4（KDR-d4）。KDR-d4 是受体二聚化必不可少的重要区域，可使康柏西普与VEGF 结合更加紧密，提高VEGF 与受体的结合速率，降低血管的通透性，抑制新生血管的形成，减少活性物质的释放，有效改善DME，提高视力[7]。而阿柏西普的主要机制是通过对VEGF 及其受体信号传递抑制，从而降低眼球内的VEGF 水平；同时，由于该药物在KIT、PDGFRB、RAF、RET、VEGFR1/2/3 多个靶点上发挥出作用，也对患者的新生血管起到很好的抑制作用，显著降低患者血管的渗漏、通透性，进而达到改善患者视力水平的目的，最终实现治疗黄斑水肿的目的[8]。

3.3 阿柏西普与康柏西普的临床疗效相近，但阿柏西普更有利于减少注射次数

随访3 个月内，康柏西普组平均注射4.39 次，阿柏西普组平均注射3.80 次，康柏西普组注射次数明显减少。由于个体差异，治疗反应性有差异，一些患者需要反复多次注射来治疗黄斑水肿的复发，而减少玻璃体腔注射次数无疑是有意义的，因为除了考虑经济负担外，还需注意反复注射抗VEGF 药可能阻断VEGF 的一些正常生理功能，包括调节正常血管生成、保护神经、维持光感受器稳定等，从而导致视网膜损伤[9]。显然阿柏西普仅需更少的注射次数便可维持与康柏西普相似的效果。康柏西普组总有效率为80.00%，阿柏西普组总有效率为86.67%，二者临床疗效相近。本研究采用康柏西普连续注射3 个月+按需治疗，即可获得与阿柏西普相近的疗效，证明了康柏西普在DR 治疗中的有效性，仅在对视力的更早改善、重复注射次数等方面稍逊色于阿柏西普。

3.4 阿柏西普与康柏西普安全性均较高

阿柏西普与康柏西普均为局部用药，不易出现全身不良反应，而眼部不良反应也很少，仅1 例出现眼压升高，二者均为安全的眼用药物。

综上所述，康柏西普与阿柏西普治疗DR 总体安全有效，但阿柏西普对黄斑水肿和视力的改善可能更快，并且需要注射的次数更少，期待多中心、大样本、远期临床研究进一步证明。