特立氟胺和西尼莫德对复发型多发性硬化的有效性和安全性

冯晶晶,赵皖豫,林一,刘洪波

(郑州大学第一附属医院 神经内科,河南 郑州 450000)

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘为主要病理特点的免疫介导性疾病,其病因尚不明确,可能与病毒感染、自身免疫反应、环境及遗传等多种因素有关,好发于青壮年,女性多于男性,是影响年轻人的最常见的非创伤性致残性疾病[1]。研究指出,80%～85%的MS患者在诊断初期表现为复发缓解型(relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS),约50%的RRMS患者在患病10～15 a后不再复发缓解,病情呈缓慢进行性加重,即表现为继发进展型(secondary-progressive multiple sclerosis,SPMS),临床上一般将临床孤立综合征(clinically isolated syndrome,CIS)、RRMS与活动性SPMS合称为复发型多发性硬化(relapsing multiple sclerosis,RMS)[2]。缓解期疾病修饰治疗(disease modifying therapy,DMT)可降低患者复发频率,减轻身体损伤,延缓疾病自然进程及改善预后[3],因而被国内外指南推荐用于治疗MS患者。特立氟胺和西尼莫德是近年在我国上市的DMT药物,被纳入我国医保目录。关于特立氟胺的TEMSO、TOWER研究[4]和关于西尼莫德的EXPAND[5]研究显示,与安慰剂对比,特立氟胺、西尼莫德可降低MS人群年复发率(annualized relapse rate,ARR)和残疾进展的风险。西尼莫德在我国上市时间较晚,目前尚无关于中国RMS患者使用西尼莫德和特立氟胺治疗有效性和安全性对比的研究报道,基于此,本研究对RMS患者使用西尼莫德和特立氟胺的有效性和安全性进行评估。

1 对象和方法

1.1 研究对象本研究是一项单中心、回顾性、观察性研究。收集2018年8月至2022年4月在郑州大学第一附属医院接受特立氟胺和西尼莫德治疗的RMS患者。所有资料来自就诊于郑州大学第一附属医院的MS患者的医疗记录、随访记录和数据库。纳入标准:(1)符合2017年McDonald诊断标准[6],明确诊断为RMS(包括CIS、RRMS或活动性SPMS);(2)初次使用特立氟胺或西尼莫德治疗时年龄≥15岁;(3)每日口服特立氟胺或西尼莫德治疗且连续超过6个月;(4)基线安全性指标(血常规、肝肾功能、心电图等)检测结果正常;(5)急性期使用激素冲击治疗后激素逐渐减停,缓解期仅服用特立氟胺或西尼莫德单一免疫抑制类药物,不联合激素治疗。排除标准:(1)合并其他免疫系统疾病;(2)年龄<15岁;(3)依从性差,间断或不规律服药;(4)用药时间小于6个月;(5)资料不全或随访缺失。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方案口服特立氟胺14 mg·d-1治疗[7],或西尼莫德2 mg·d-1治疗。之后每个月监测基线安全性指标(血常规、肝功能和肾功能)1次,连续3个月无明显异常可每3个月监测1次。治疗期间出现复发的患者,给予甲泼尼龙1 000 mg·d-1冲击治疗,连续3～5 d[8]。冲击治疗过程中不停服特立氟胺或西尼莫德。所有入组患者最小用药时间为6个月,用药截止时间为患者停止用药时间或本研究观察截止时间(2022年10月)。

1.3 临床信息评估记录于郑州大学第一附属医院门诊及病房就诊,使用特立氟胺或西尼莫德治疗的MS患者的人口学信息、发病时间、首发症状、发作次数、入组前药物治疗情况(包括免疫抑制剂或其他DMT药物治疗情况)、基线MRI表现及T2FLAIR序列脱髓鞘病灶数、入组后复发时间、入组后复查MRI表现及T2FLAIR序列脱髓鞘病灶数、用药前后ARR、用药起始及每次随访时的扩展残疾量表评分(expanded disability status scale,EDSS)[9]、用药相关不良反应等,由经过培训的神经科医生进行相关资料登记和量表评估。

1.4 结局指标(1)主要结局指标:①使用特立氟胺或西尼莫德治疗至少6个月后的ARR(用随访开始后的复发总次数除以随访截止日期时的随访总人天数,再乘以365.25计算ARR,以患者为单位);②使用特立氟胺或西尼莫德治疗12个月时无复发患者占比。(2)其他指标:①两组用药前后EDSS评分变化及残疾进展情况;②开始特立氟胺或西尼莫德治疗6个月后MRI T2FLAIR序列脱髓鞘病灶数变化;③治疗过程中的不良反应及中断治疗情况。复发:运动、感觉及自主神经障碍持续加重超过24 h,并且MRI明确有导致相关症状的病灶。残疾进展:随访时EDSS评分增加≥1.5分(基线EDSS评分为0分),或≥1分(基线EDSS评分<5.5分),或≥0.5分(基线EDSS评分≥5.5分)。无疾病活动证据-2(no evidence of disease activity-2,NEDA-2)定义为无复发、无MRI新发/扩大的T2病变或钆增强T1病变。

2 结果

2.1 一般资料特立氟胺组共纳入25例患者,其中男10例(40.00%),女15例(60.00%),年龄43.5(15～59)岁,病程1.83(0～20)a,连续使用特立氟胺时间16(6～20)个月,其中16例患者有使用特立氟胺前及用药6个月后的MRI资料。特立氟胺组患者入组前使用免疫抑制剂或DMT药物情况:使用β干扰素2例(8.00%),硫唑嘌呤2例(8.00%),吗替麦考酚酯1例(4.00%)。西尼莫德组共纳入28例患者,其中男12例(42.86%),女16例(57.14%),年龄46.5(20～64)岁,病程1.85(0～18)a,连续使用西尼莫德时间15(6～20)个月,其中22例患者有使用西尼莫德前及用药6个月后的MRI资料。西尼莫德组患者入组前使用免疫抑制剂或DMT药物情况:使用芬戈莫德7例(25.00%),特立氟胺5例(17.86%),β干扰素1例(3.57%),硫唑嘌呤2例(7.14%),吗替麦考酚酯 2例(7.14%)。

2.2 复发情况连续使用DMT药物≥6个月的患者用药前后的ARR见表1,用特立氟胺或西尼莫德治疗后ARR较用药前降低,差异有统计学意义(P<0.05)。其中,距首次用药12个月时,特立氟胺组未复发15例(62.50%),西尼莫德组未复发18例(75.00%),西尼莫德组维持12个月无复发率高于特立氟胺组,差异无统计学意义(χ2=0.103,P=0.748),西尼莫德组达到NEDA-2的患者比率为66.67%。

表1 两组患者用药前后的ARR对比次·a-1)

2.3 EDSS评分及残疾进展用药6个月后,特立氟胺组EDSS评分较用药前下降,差异有统计学意义(P<0.05);西尼莫德组EDSS评分较用药前下降,差异无统计学意义(P=0.153),见表2。其中特立氟胺组有残疾进展1人(3.85%),西尼莫德组有残疾进展2人(7.14%)。

表2 两组患者用药前后EDSS评分对比分)

2.4 MRI T2FLAIR序列脱髓鞘病灶数特立氟胺组用药前后MRI资料完整的有16例,西尼莫德组有22例。两组MRI病灶数对比差异无统计学意义(P>0.05),见表3。特立氟胺组用药前后MRI病灶数对比差异无统计学意义(P>0.05),但4例患者(25.00%)出现MRI病灶数增加,2例患者(12.50%)出现MRI病灶数减少;西尼莫德组用药前后MRI病灶数对比差异无统计学意义(P>0.05),但4例患者(18.18%)出现MRI病灶数增加,5例患者(17.85%)出现MRI病灶数减少。

表3 两组患者用药前后的MRI病灶数对比个)

2.5 不良反应特立氟胺组25例患者中6例报告8次不良反应,其中脱发4例(16.00%),白细胞减少1例(4.00%),用药后高血压1例(4.00%),用药初期一过性皮疹1例(4.00%),甲状腺激素异常1例(4.00%),不良反应发生率为24.00%,随访过程中无严重不良反应事件出现;西尼莫德组28例患者中12例报告16次不良反应,肝酶异常10例(35.71%),白细胞降低2例(7.14%),胆红素升高1例(3.57%),球蛋白降低1例(3.57%),血压升高1例(3.57%),黄斑水肿1例(3.57%),其中因肝衰竭暂停西尼莫德治疗1例,不良反应发生率为42.86%。西尼莫德组不良反应发生率高于特立氟胺组,但差异无统计学意义(χ2=2.094,P=0.148)。

2.6 治疗中断情况共12例患者特立氟胺治疗中断,停药时间为12(6～34)个月,其中因反复复发/病情进展而换药10例(3例换用芬戈莫德,7例换用西尼莫德),经济原因换用芬戈莫德1例,自行停药1例;共3例患者西尼莫德治疗中断,使用西尼莫德后复发频繁换回特立氟胺1例,因肝功严重受损治疗中断1例,自行停药1例。

3 讨论

本研究观察并探讨了中国RMS患者应用特立氟胺和西尼莫德的短期有效性和安全性,使用特立氟胺6个月以上患者的ARR较用药前下降,使用特立氟胺12个月以上的患者中无复发率为62.50%。特立氟胺的3期TOWER研究结果显示,ARR为0.32(95% CI:0.27～0.38),使用特立氟胺48周以上的患者无复发率为76.3%[10]。本研究中使用特立氟胺6个月以上患者的ARR高于TOWER研究,可能与本研究样本量较小,且患者出现复发后继续用药率低,倾向于换服其他DMT药物,坚持用药时间较TOWER研究短有关。使用西尼莫德6个月以上患者的ARR较特立氟胺组低,较用药前下降,说明西尼莫德较特立氟胺能更好降低患者的ARR,控制疾病复发。使用西尼莫德12个月以上的患者中无复发患者占比为75.00%,达到NEDA-2标准患者占比为66.67%。与西尼莫德的EXPAND研究[11]相比,达到NEDA-2标准的患者占比较高,提示西尼莫德在RMS人群中有较好的疗效。

本研究初始用药时西尼莫德组EDSS评分稍高于特立氟胺组,差异无统计学意义,用药6个月后,两组EDSS评分均较初始用药时下降,说明特立氟胺和西尼莫德均能有效控制患者神经功能障碍进展,用药后特立氟胺组EDSS评分低于西尼莫德组,可能与特立氟胺组患者初始EDSS评分稍低、神经功能障碍较轻、病程较短有关。用药6个月时,特立氟胺组无持续残疾累积的比率为96%,有1例患者出现残疾进展,与TOWER研究结果[10]相似。用药6个月时,西尼莫德组出现残疾进展的比率为7.14%,在Gold等[12]的研究中6个月确认的残疾进展的占比为19%,本研究西尼莫德组低于Gold等[12]的研究,可能与本研究纳入的人群中活动性SPMS患者比率较低、样本量较小有关。

用药6个月后,特立氟胺组4例(25.00%)出现MRI病灶数增加,2例(12.50%)出现MRI病灶数减少。TEMSO扩展研究显示相对于安慰剂,特立氟胺能降低钆增强T1病变计数,大部分患者(≥80%)服用特立氟胺期间未出现钆增强T1病变,并保持T1、T2病变数量和体积稳定至252周[13]。本研究结果显示,特立氟胺在维持患者MRI病灶数量稳定方面的作用较差,提示使用特立氟胺后患者的疾病活动度仍较高。用药6个月后,西尼莫德组4例(18.18%)出现MRI病灶数增加,6例(27.27%)出现MRI病灶数减少。Gold等[12]研究显示,西尼莫德治疗后新发病灶、扩大病灶数目较安慰剂组更少,Arnold等[14]进一步分析MRI,如灰质萎缩和磁化转移比(髓鞘密度的测量),结果显示西尼莫德能减轻脑损伤。用药后,西尼莫德组新发T2病变患者比率低于特立氟胺组,疾病活动度更低,但本研究缺少影像学病灶体积、脑容量变化详细数据,后续研究可加入相关指标更精确评估患者用药后的复发和病情进展情况。

特立氟胺组出现脱发4例(16.00%),白细胞减少1例(4.00%),用药后高血压1例(4.00%),用药初期一过性皮疹1例(4.00%),甲状腺激素异常1例(4.00%),以脱发最突出,其概率与TEMSO研究的长期随访结果[13]相似,但患者报告用药初期脱发,持续数月后自行停止,与之前Miller等[15]的研究结果相似。与Miller等[15]研究相比,本研究中特立氟胺组患者出现肝酶异常、白细胞降低及高血压患者比率较低,且无肿瘤及严重不良反应病例,提示目前口服特立氟胺的安全性相对较好。本研究中西尼莫德组观察到肝酶异常10例(35.71%),白细胞降低2例(7.14%),胆红素升高1例(3.57%),球蛋白降低1例(3.57%),血压升高1例(3.57%),黄斑水肿1例(3.57%),因肝衰竭暂停西尼莫德治疗1例,其中肝酶异常最突出,其比率高于EXPAND研究[5],可能与人种差异有关。相比于Cree等[16]的研究,本研究中西尼莫德组出现白细胞降低、黄斑水肿患者比率稍偏高,高血压患者比率偏低,可能与本组样本量较小有关。西尼莫德组不良反应发生率大于特立氟胺组,但两组差异不显著。

本研究仍存在一定缺陷,观察时间较短,样本量较小,且为单中心观察研究,后续还需更大样本、更长观察时间的多中心研究来进行评价,并做详细亚组分析;此外本研究主要用ARR、EDSS评分、MRI T2FLAR序列病灶数评价疾病活动度和残疾进展,后续研究可加入MRI病灶体积、脑容量变化、无疾病活动证据-3、多发性硬化行走功能量表-12等指标,更精确评估患者用药的复发和疾病进展情况。

综上,特立氟胺和西尼莫德均能有效降低患者的ARR,改善EDSS评分,减少复发,其中西尼莫德疗效较好,但安全性较特立氟胺差。