狼疮肾炎伴出血患者实验室结果分析

孙改河

(郑州大学第一附属医院检验科/河南省检验医学重点实验室,河南 郑州 450052)

狼疮抗凝物(lupus anticoagulant,LA)是一种病理性循环抗凝物,在体外能干扰磷脂依赖的凝血反应,可导致活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)延长。但在体内,LA多导致不明原因的习惯性流产、动静脉栓塞、各种易栓性疾病等,临床极少引起出血。本文对近期医院诊断的1例狼疮肾炎伴出血患者的实验室检查结果进行分析,并经过实验室检测验证符合狼疮抗凝物-低凝血酶原血症综合征(lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome,LAHS),以期为临床提供参考依据。

1 病例介绍

患者,男,19岁。主诉:双下肢皮肤淤斑2周,口腔、鼻腔出血5 d。现病史:2周前无明显诱因间断出现双下肢散在皮下出血点,1周前自行服用阿莫西林,每次2粒,每日3次,症状未明显缓解;5 d前口腔、鼻腔出血,呈鲜红色,量不详,伴双上肢散在紫癜,间断发热,体温最高38.5 ℃,无咳嗽、关节肿胀。血常规:白细胞4.69×109L-1,血红蛋白115 g·L-1,血小板76×109L-1。凝血功能:凝血酶原时间(prothrombin time,PT)19.2 s,国际标准化比值1.73,APTT 75.2 s。为求进一步诊治,2022年11月23日以“凝血功能异常,出血原因待查”住院。

查体:体温36.9 ℃,脉搏85次·min-1,呼吸21次·min-1,血压120/68 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。身高175 cm,体重80.0 kg。贫血面容,双上肢可见散在紫癜,双下肢可见散在皮下出血点,各浅表淋巴结未触及肿大。睑结膜苍白,巩膜无黄染,鼻腔内活动性出血,口唇肿胀、皲裂,可见活动性出血。余无异常。否认家族中有出血性疾病及结缔组织病病史。实验室检查:生化、肝、肾功能正常。其他主要实验室检查结果见表1。

表1 主要实验室检查结果

进一步检查结果如下。APTT延长纠正试验:APTT1 84.3 s,APTT2 35.2 s,APTT3 80.6 s,Rosner指数为54%(临界值为10%～15%),提示存在LA。LA检测(稀释蝰蛇毒时间实验):筛选比率6.45(参考范围0.92～1.1),确证比率2.01(参考范围0.92～1.1),归一化率3.21(参考范围0～1.2),提示LA检测阳性。

凝血因子活性检测:外源途径凝血因子(FⅡ、FⅤ、FⅦ、FⅩ)示FⅡ降低,内源途径FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ均降低。随后进行多点稀释实验,结果示仅FⅡ活性降低。见表2。

表2 凝血因子活性检测结果

临床诊断:1.系统性红斑狼疮;2.狼疮性肾炎;3.LAHS。治疗经过:采取甲泼尼龙、羟氯喹等药物治疗,患者病情逐渐好转出院。后规律复诊,至今未再出现口鼻出血,肾病完全缓解,主要实验室指标动态监测结果示凝血功能恢复正常,贫血纠正,LA归一化率正常,结缔组织病抗体滴度下降(见表3)。继续调整激素用量并加用麦考酚钠肠溶片治疗,患者逐渐康复。

表3 实验室指标动态监测结果

2 讨论

LA体外干扰凝血功能实验检测,体内常引起血栓,极少有出血症状。此例患者以口、鼻出血为主诉就诊,查凝血功能发现PT轻微延长,APTT明显延长。为寻找出血原因,按照《活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识》[1],首先排除了肝素类药物应用史后,加做APTT纠正试验,结果显示未纠正,提示血浆存在LA。稀释蝰蛇毒时间实验检测结果示LA归一化率为3.21,提示LA阳性。因为LA等抗磷脂抗体体外可干扰磷脂依赖的凝血过程,使APTT假性延长,同样也干扰通过APTT反映的内源凝血因子检测,故可能制造内源性凝血因子缺乏的假象。继续检测血浆凝血因子活性,发现FⅡ、FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ均降低。经多点稀释降低LA抗凝物抑制作用后,内源性凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性恢复正常,但FⅡ:C仍降低。患者血小板轻度降低,血小板降低是抗磷脂抗体综合征常见临床表现之一,其通常伴随血栓事件风险升高,不会增加出血风险,血小板减少程度往往为轻或中度[2]。结合该患者自身抗体检测结果多项阳性,且有出血症状,故最终诊断为LAHS。

LAHS患者LA阳性、FⅡ活性降低,同时伴出血症状,是一种自身免疫综合征[3],病因多为感染或系统性红斑狼疮,前者一般有感染病史,常见病毒有腺病毒、巨细胞病毒、水痘和爱波斯坦-巴尔病毒等[4],其引起的LAHS症状多为一过性,治疗以控制感染为主,多数可自行好转。此例患者EB、柯萨奇病毒DNA检测结果为阴性,但不排除其他病毒感染可能。

抗磷脂抗体异质性很高,血浆中存在多种自身抗体,如抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、LA、抗磷脂酰丝氨酸/凝血原复合物抗体等,在体内以与带负电荷的磷脂相结合的蛋白为靶抗原,临床多表现为易栓倾向,出血少见。LAHS发病是因为血浆中存在高滴度的以抗凝血酶原抗体为主的抗磷脂抗体,导致体内FⅡ清除增加,FⅡ:C降低,临床表现以出血为主,多见皮肤、鼻腔、牙龈等出血[5]。出血症状一般可控,其可能是一种机体保护性机制,以降低LA致血栓风险,也可能是抗磷脂抗体的一个特殊类型。据报道,当FⅡ活性低于10%时患者会出现出血症状[6]。LAHS临床多见于女性和儿童。此例为19岁男性青年,初诊时血浆FⅡ:C为24.0%,抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白抗体等多种自身免疫性抗体为强阳性,显示了抗磷脂抗体综合征实验室结果及临床表现的异质性。

LAHS以激素治疗为主,治疗严重出血除输注冷沉淀外,必要时可加用丙种球蛋白、免疫抑制剂等。PT、APTT、FⅡ:C恢复正常后,抗磷脂抗体可能不会完全消失,应注意维持出血与血栓间的平衡[6],特别是预防并发血栓风险。

LAHS发病率较低,临床对其缺乏诊疗经验,易误诊,需及时完善相关检查才可做出临床诊断。APTT纠正试验简便易行,无需特殊设备,基层医疗机构也可开展,对血浆抑制物及凝血因子缺乏的鉴别至关重要。

LA在体外干扰磷脂依赖的凝血试验,且导致内源性凝血因子活性假性降低,若临床伴随出血,结果解释会更加复杂,容易误判。LA是目前筛查血栓性疾病的重要致病因子,同时是抗磷脂抗体综合征诊断的必须指标。建议临床重视抗磷脂抗体综合征的实验室鉴别,积极完善APTT纠正试验、LA、凝血因子稀释试验等检查,相关检测结果解读需结合病史、临床表现和其他凝血检查综合分析。