四妙勇安汤现代文献可视化研究及处方配伍分析

王梓淞 王 硕 赵世同 曹 锐

四妙勇安汤源于清·陈士铎《石室秘录》中一首验方,后世《验方新编》、《古今图书集成·医部全录》均有引用,其方名首见于1956 年《中医治疗动脉栓塞性坏疽症的成效》一文,方药为“金银花三两,玄参三两,当归二两,生甘草一两”,具有清热解毒、活血化瘀之功效,主治热毒炽盛之脱疽[1～5]。目前,四妙勇安汤已被广泛用于心血管、周围血管、风湿免疫、肿瘤等多科疾病的治疗,临床和基础研究日益增多,但尚缺乏对该方相关研究的定量分析和发展规律探讨[6]。因此,本研究拟对四妙勇安汤相关论文进行文献可视化研究,并对该方的临床验案进行处方配伍分析,为该方的临床运用和后续研究提供参考。

资料与方法

1.数据来源:检索中国知识资源总库(CNKI)、万方数据知识服务平台V2.0(万方数据)、维普中文期刊服务平台(VIP)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、Pubmed、Web of Science(WOS),检索时间范围从建库至2022年12月31日。检索词包括:四妙勇安汤、Si-Miao-Yong-An decoction、Simiao Yongan decoction,simiaoyongan decoction。

2.数据筛选:文献纳排标准:①公开发表的与四妙勇安汤相关的论文予以纳入;②报纸、图书及科技成果不予纳入;③重复文献,基本信息不全文献,与“四妙勇安汤”无关文献不予纳入;④文献数据相同时,保留数据分析较为完整者。中医医案纳入2006年1月1日～2022年12月31日中医四诊信息完整的四妙勇安汤临床验案;中医四诊信息不全或重复的验案予以剔除。

3.研究方法:(1) 文献可视化研究:采用CiteSpace 6.1.R6软件,参数设置:Time Slicing:1958年1月～2022年12月,切片以3年为单位;Node Types 依次分析 Author、Institution、Keyword;Purning:选择 Pathfinder,Pruning sliced networks,Pruning the merged network;其余均为默认设置,聚类视图采用对数似然率(log-likelihood ratio,LLR)算法。(2) 配伍规律研究:建立医案处方Excel 2019数据库,参考2020年版《中华人民共和国药典》及《中药学》,规范化中药名称;使用SPSS Modeler 18.0、Cytoscape 3.7.2建立药物共现复杂关系网络[7, 8]。

结 果

1.历年发文量:最终纳入1086篇文献,其发文量呈波动上升趋势。1958～1985年发文59篇;1986～2005年发文 247篇;2006～2022年发文 780篇,2021年达到历史最高(62篇,图1)。

图1 发文量趋势统计图(每4年)

2.文献作者:发文作者共计840人,发文量在8篇及以上的有8人,依次为张军平(20篇)、吴圣贤(13篇)、刘斌(12篇)、刘真(9篇)、周彩云(9篇)、胡镜清(9篇)、彭立(8篇)、聂波(8篇),作者的中介中心性均为0。

3.研究机构:共有483家单位开展了四妙勇安汤的研究,发文>10篇的机构有8家,依次是天津中医药大学(27篇)、天津中医药大学第一附属医院(23篇)、中国中医科学院西苑医院(18篇)、北京中医药大学(18篇)、山东中医药大学(17篇)、北京中医药大学中药学院(16篇)、北京中医药大学东直门医院(16篇)、中国中医科学院基础医学研究所(11篇)。主要形成了天津中医药大学张军平、彭立团队,北京中医药大学东直门医院吴圣贤、聂波团队,北京中医药大学中药学院刘斌团队,中国中医科学院基础医学研究所胡镜清团队和中国中医科学院西苑医院周彩云团队,各团队机构的中介中心性均为0。

4.关键词分析

(1)共现分析:共计纳入关键词464个,选取频数≥9的关键词绘制共现图谱(图2)。频数>20的核心关键词依次是中西医结合治疗(90)、加味四妙勇安汤(84)、中医治疗(76)、血栓闭塞性脉管炎(75)、糖尿病足(67)、临床观察(53)、临床经验(37)、动脉粥样硬化(31)、名医经验(28)、痛风性关节炎(23)、冠心病(22)、活血化瘀(21)、类风湿关节炎(21)。中介中心性是评估网络内某个节点重要性的关键指标,≥0.1说明其中性线较高,具有高中介中心性的节点对沟通两个不同聚类发挥重要作用[9]。中介中心性≥0.1的关键词有加味四妙勇安汤(0.41)、加减治疗(0.24)、中医治疗(0.21)、湿热型(0.20)、血栓闭塞性脉管炎(0.19)、顾步汤(0.19)、清热利湿(0.18)、中西医结合治疗(0.17)、丹毒(0.15)、辨证论治(0.14)、周围血管病(0.13)、临床经验(0.11)、房定亚(0.11)、活血化瘀(0.10)、网络药理(0.10)。

图2 频数≥9的关键词共现图

(2)突现分析:关键词突现是指关键词在一段时间内使用频次有显著变化,可以代表该时间段的研究热点趋势[10]。如图3所示,血栓闭塞性脉管炎突现强度最大(12.49)、持续时间最长(27年);1979～1996年,基于活血化瘀、清热利湿(湿热型)的核心治则,该方的适应证从单一病种向周围血管类疾病扩展,顾步汤是该时段四妙勇安汤加减方的代表;2006～2014年,以中医辨证论治为指导,糖尿病足成为热点病种,2012年起,对冠心病的治疗也受到重视;2018年至今,关于该方抗动脉粥样硬化作用机制、相关网络药理学的研究成为新的热点。

图3 关键词突现图

(3)聚类分析:关键词聚类可以体现研究对象的相关主题特点,而关键词时间线视图可以体现各聚类之间的关系及某聚类的时间跨度[10]。关键词聚类结果共形成12个聚类标签,其中Q=0.8267>0.3,S=0.9411>0.7,认为该聚类合理且显著(图4),相关聚类信息见表1。聚类结果大致可分为两类:①#0、#1、#4、#5、#6、#7、#9、#10、#11是四妙勇安汤及其加减方治疗多种疾病的临床研究;② #3、#8是四妙勇安汤药物有效成分(绿原酸、阿魏酸)和药理作用机制的基础研究。

表1 关键词聚类信息表

图4 关键词时间线图

(4) 临床处方配伍分析:本研究录入四妙勇安汤验案共计 209例。图5中,中药所处节点越大、颜色越深,说明中药的使用频数越高、越重要;中药之间的连线越粗、颜色越深,说明两个中药的共现强度越高[11]。其中,玄参、金银花、当归三味主药之外(>200次),地黄、黄芪、赤芍是共现强度较高的药物(>44次),常用配伍药物可分为3类:①增强扶正的黄芪、地黄;②增强清热利湿的连翘、蒲公英、茯苓、土茯苓、四妙散(苍术、黄柏、牛膝、薏苡仁);③增强活血化瘀的丹参、赤芍、白芍、牡丹皮、桃仁。

图5 中医处方药物共现复杂网络图

讨 论

四妙勇安汤的发文量呈波动上升趋势,一定程度上反映了中医药工作者越来越重视该方的临床运用及科研价值。中医院校及其附属医院是本方的研究主力,已形成了一些高产作者和研究团队,但可能是受具体研究方向不同的影响,各研究团队间的相互联系较为松散,建议研究者、研究机构间加强合作意识,才能更有效率地发挥高产研究者和其团队的引领作用。

结合关键词相关分析结果可以发现,四妙勇安汤及加减方治疗不同疾病的临床研究是其主要领域,该方临床适应证经历了从血栓闭塞性脉管炎单病种逐渐向周围血管类疾病过渡,再进一步拓展到冠心病、糖尿病足、类风湿关节炎、痛风性关节炎、丹毒、过敏性紫癜、结节性红斑等多专科疾病的发展过程。进一步分析,该方临床适应证的不断扩大遵循了以下规律:①该疾病具有热毒内蕴、瘀血痹阻的中医证候特点[12];②该疾病在其某一发展变化阶段以热毒内蕴、瘀血痹阻的中医证候为主[13];③该疾病的部分人群具有热毒内蕴、瘀血痹阻的中医证候特点[14, 15]。参考中医处方配伍用药分析的结果,该方临床运用时是以清热解毒、活血化瘀为核心治则,根据正虚、湿热、血瘀程度的不同来进行药物灵活配伍。

四妙勇安汤的基础研究主要围绕其抗动脉粥样硬化的相关机制开展,这与本方主治病种多存在动脉粥样硬化的病理过程有关[16～18]。近年来,对于该方治疗冠心病的相关机制逐渐成为了新的热点领域,研究内容已开始涉及血脂调节、抑制心肌细胞增殖等方面[19]。另外,借助网络药理学研究方法探索四妙勇安汤的潜在作用机制[20～22]。为进一步揭示四妙勇安汤异病同治临床常见周围血管病、心脑血管病、风湿免疫病的科学内涵提供了新的研究思路,有助于本方基础研究领域的进一步发展。

本研究存在一定的不足:①CiteSpace软件无法研究文献的具体内容,不能对纳入文献中的临床研究质量进行评估,导致研究结果存在一定的局限性;②未纳入2023年发表的文献,存在一定的数据不全,对研究结果可能会产生一定影响。

综上所述,四妙勇安汤是中医临床和基础研究的热点方剂之一,主要用于血栓闭塞性脉管炎、糖尿病足、冠心病、类风湿关节炎、痛风性关节炎等疾病的治疗,其临床适应证的发展和处方用药配伍有一定规律可循,其作用机制的研究尚存在局限。在今后的工作中,应进一步扩展该方的临床适用范围,全面深入地探索其药理作用机制。