阿奇霉素联合甲泼尼龙治疗儿童重症肺炎支原体肺炎疗效观察

李天超，展效文，徐亚利，王志远

(1.新乡医学院第三附属医院儿科,河南 新乡 453003;2.新乡医学院第一附属医院儿科,河南 卫辉 453100)

肺炎支原体肺炎为临床常见的儿童肺部疾病之一,常见于5～19岁学龄儿童和青少年,一年四季均可发病,多引起患儿发热、干咳等临床症状,严重者可转变为大叶性肺炎或重症支原体肺炎,部分甚至会出现支气管扩张、肺不张、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎和闭塞性细支气管炎等后遗症,影响患儿的健康和生活质量[1]。大环内酯类抗菌药物是临床治疗肺炎支原体肺炎的常用药物[2]。研究发现,对于存在机体免疫损伤的肺炎支原体肺炎患儿,尤其是重症肺炎支原体肺炎患儿,针对大环内酯类抗菌药物的耐药率显著增加,单独使用大环内酯类抗菌药物的治疗效果并不理想[3]。糖皮质激素能够对肺炎支原体肺炎患儿的免疫状态及炎症水平进行适当调节[4]。因此,推测将大环内酯类抗菌药物与糖皮质激素联合治疗儿童重症肺炎支原体肺炎,可取得较为理想的治疗效果。基于此,本研究观察阿奇霉素联合甲泼尼龙治疗重症肺炎支原体肺炎患儿的临床效果及其对患儿T淋巴细胞亚群和细胞因子的影响,分析可能存在的机制,以期为临床重症肺炎支原体肺炎患儿的治疗选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2020年9月至2021年10月新乡医学院第三附属医院收治的148例重症肺炎支原体肺炎患儿为研究对象。病例纳入标准:(1)符合儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识中重症肺炎支原体肺炎诊断标准[5-6];(2)年龄3～14岁;(3)能够配合完成各项治疗;(4)入院后均能配合完成白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、T淋巴细胞亚群、胸部CT检查;(5)患儿监护人知情同意并签署知情同意书。排除标准:(1)合并其他系统疾病;(2)呼吸道病毒感染;(3)服药依从性差,不能完成本次研究;(4)治疗期间出现严重并发症。依据治疗方法不同将患儿分为观察组(n=88)和对照组(n=60)。研究中途退出5例,其中观察组4例,对照组1例,最终纳入143例。观察组84例,男44例,女40例;年龄3～14(5.5±1.2)岁;入院前病程2～5(3.5±1.2)d。对照组59例,男39例,女20例;年龄3～14(5.6±1.3岁);入院前病程3～5(4.6±1.3)d。2组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过新乡医学院第三附属医院伦理委员会审查批准(伦理批准文号K2022-008-01)。

1.2 治疗方法对照组患儿给予阿奇霉素(辉瑞制药有限公司,国药准字J20140073)10 mg·kg-1·d-1,静脉滴注,连用7 d为1个疗程,停药4 d后重复第2个疗程,共治疗2个疗程。观察组患儿在对照组治疗基础上静脉滴注甲泼尼龙[法玛西亚普强(中国)有限公司,国药准字H20040339] 1～2 mg·kg-1·d-1,自治疗第1天起连续应用 5 d。

1.3 观察指标(1)临床效果:统计并比较2组患儿咳嗽消失时间、退热时间、住院时间。(2)影像学好转情况:于治疗2周后,复查2组患儿胸部CT片,观察影像学好转情况:肺叶实变影完全吸收、实变范围较前减少为影像学好转,计算影像学好转率。(3)T淋巴细胞亚群:分别于治疗前及治疗7、14 d时,抽取2组患儿外周静脉血2 mL,应用流式细胞术检测外周血中CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞亚群。(4)血清炎症因子:分别于治疗前及治疗7、14 d时,抽取2组患儿外周静脉血2 mL,3 500 r·min-1离心15 min,取上层血清,应用酶联免疫吸附试验法检测血清中IL-6、TNF-α、IFN-γ水平,试剂盒购自罗氏诊断产品(上海)有限公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 2组患儿临床效果比较结果见表1。观察组患儿的咳嗽消失时间、退热时间显著早于对照组,住院时间显著短于对照组,影像学好转率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组患儿症状持续时间、住院时间及影像学好转率比较Tab.1 Comparison of duration of symptoms,hospitalization stay and improvement rate of imaging of children between the two groups

2.2 2组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较结果见表2。治疗7、14 d时,2组患儿CD3+、CD3+CD4+T淋巴细胞百分比显著高于治疗前,CD3+CD8+T淋巴细胞百分比显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗14 d时,2组患儿CD3+、CD3+CD4+T淋巴细胞百分比显著高于治疗7 d,CD3+CD8+T淋巴细胞百分比显著低于治疗7 d,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前,对照组与观察组患儿CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞百分比比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗7、14 d时,观察组患儿CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+的T淋巴细胞百分比显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组患儿治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较Tab.2 Comparison of T lymphocyte subsets of children between the two groups before and after treatment

2.3 2组患儿治疗前后细胞因子水平比较结果见表3。治疗7、14 d时,2组患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);治疗14 d时,2组患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平显著低于治疗7 d,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前,对照组与观察组患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗7、14 d时,观察组患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组患儿治疗前后血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比较Tab.3 Comparison of levels of serum IL-6,TNF-α and IFN-γ of children between the two groups before and after treatment

3 讨论

研究发现,大叶性肺炎的病原体除了肺炎链球菌外,肺炎支原体、流感/副流感病毒等也会引发大叶性肺炎[7]。近年来,随着生活习惯和生活环境的改变,儿童肺炎支原体肺炎发病率呈上升趋势[8],该病好发于学龄儿童,临床症状主要为高热和咳嗽。儿童肺炎支原体肺炎治疗方案首选大环内酯类抗菌药物[9],主要以阿奇霉素抗感染为主,阿奇霉素每日仅需1次用药,使用天数相对较少,生物利用度及细胞内浓度较高,依从性和耐受性较高,已成为首选治疗药物[5]。但部分患者经阿奇霉素治疗后效果并不理想,这部分患者的病理特点普遍存在肺部大面积实变、肺不张、胸腔积液等情况,甚至存在机体免疫损伤[10]。有研究报道,使用糖皮质激素对大叶性肺炎患儿的免疫状态进行适当调节,通过改善患儿免疫功能可提升大环内酯类药物对肺炎支原体的敏感性[11]。甲泼尼龙为中效糖皮质激素,其作用机制与泼尼松龙相同,但其抗炎效果较泼尼松龙高[12]。研究发现,小剂量注射用甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗可显著减轻肺炎支原体肺炎患儿的临床症状,抑制炎症反应发生程度,并有效调节机体免疫力[13]。本研究结果显示,观察组患儿咳嗽消失时间、退热时间显著早于对照组,住院时间显著短于对照组,影像学好转率显著高于对照组,这进一步证实,甲泼尼龙联合阿奇霉素较单一阿奇霉素治疗重症肺炎支原体肺炎在缓解患儿临床症状方面具有明显的优势,可显著缩短患儿的住院时间,改善影像学改变,说明阿奇霉素联合甲泼尼龙是重症肺炎支原体肺炎较为理想的治疗方案。

研究证实,重症肺炎支原体肺炎患儿体内的炎症反应和免疫功能明显降低的情况同时存在[10,14-15]。CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞分别代表T细胞总量以及对病原体的杀伤能力,CD3抗原是成熟T细胞的重要表面标志,CD4分子一般表达在辅助性T细胞表面,CD8分子多表达在杀伤T细胞和抑制性T细胞上,具有辅佐体液免疫和细胞免疫功能,对免疫应答具有广泛的调节作用。CD4+T淋巴细胞通过生成IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和IL-17E等各种细胞因子来介导体液免疫的活化。CD8+T细胞能够扩增和分化为细胞毒性效应细胞,从而监视机体并清除病原体感染[16]。本研究结果显示,治疗7、14 d时,2组患儿CD3+、CD3+CD4+T淋巴细胞百分比显著高于治疗前,CD3+CD8+T淋巴细胞百分比显著低于治疗前,说明重症肺炎支原体肺炎患儿血中CD3+T淋巴细胞、CD3+CD4+T淋巴细胞百分比均处于较低水平,而抑制性T细胞CD8+的比值则处于较高水平,T淋巴细胞亚群平衡处于失调状态。本研究结果显示,治疗14 d时,2组患儿CD3+、CD3+CD4+T淋巴细胞百分比显著高于治疗7 d,CD3+CD8+T淋巴细胞百分比显著低于治疗7 d;这说明,经过抗感染治疗后患儿体内CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞的比率有所回升,CD8+细胞的比值明显降低,显著纠正了体内免疫失衡状态。此外,本研究结果显示,治疗前,对照组与观察组患儿CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞百分比比较差异均无统计学意义;治疗7、14 d时,观察组患儿CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+的T淋巴细胞百分比显著高于对照组;说明阿奇霉素联合甲泼尼龙治疗较单一阿奇霉素治疗在纠正重症肺炎支原体肺炎患儿体内免疫失衡方面具有明显优势。

IFN-γ是抗原刺激的CD4+T细胞产生的有代表性的细胞因子,病理状态下其血清水平变化可间接反映机体的免疫状态及炎症发展趋势[17]。IL-6是炎症反应中的重要因子,是急性期合成的重要介质。在肺部感染时,单核-巨噬细胞、T细胞、B细胞大量激活,促进IL-6的异常产生、释放,进而调节免疫应答、免疫期反应,参与机体炎症反应和抗感染作用[18]。TNF-α可参与内皮细胞的损伤,促进微血栓形成;降低肌细胞跨膜电位,使 Na+-K+泵失效,从而诱发其他炎症介质的释放,引起组织细胞损伤,与其他细胞因子协同作用加重全身炎症反应,其血清中水平越高,全身炎症反应越严重[19]。本研究结果显示,治疗7、14 d时,2组患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平显著低于治疗前,治疗14 d时2组患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平显著低于治疗7 d;治疗前对照组与观察组患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平比较差异均无统计学意义;治疗7、14 d时,观察组患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平显著低于对照组;提示2种治疗措施均可降低患儿血清IL-6、TNF-α、IFN-γ水平,而阿奇霉素联合甲泼尼龙效果更显著;推测其原因可能是甲泼尼龙可促进患儿的免疫功能恢复[20],从而减少炎症因子的释放。

综上所述,阿奇霉素联合糖皮质激素治疗儿童重症肺炎支原体肺炎,可显著下调体内炎症因子水平,纠正体内免疫失衡状态,进而有效缓解临床症状和体征,显著缩短病程。