盐酸替罗非班引起严重血小板减少1例报道

邓洪枭,韩小婉,彭文华,王达洋,谢 静,李春燕,潘国忠

盐酸替罗非班是一种静脉注射的非肽酪氨酸衍生物,可以竞争性抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,从而达到抑制血小板聚集的作用。相比于抑制环氧合酶和血栓素A2合成的阿司匹林和抑制血小板二磷酸腺苷受体的噻吩吡啶类抗血小板药物,替罗非班直接作用于抗血小板药物的最终通路Ⅱb/Ⅲa受体,具有更强的抗血小板作用,常用于经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)。替罗非班可以减少缺血和血栓引起的并发症,缩小心肌梗死面积,降低不良心血管事件的发生率,改善病人临床结局[1]。此外,替罗非班还可以与其他抗血小板药物联合应用,起到快速强化抗血小板的作用[2]。

盐酸替罗非班已广泛应用于与经皮冠状动脉腔内成形术相关的血栓并发症的预防。2018欧洲心脏病学会、欧洲心胸外科协会的相关指南及中国《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》均指出,对于血栓负荷较重、血流缓慢或无复流或存在血栓并发症的情况,推荐使用替罗非班强化抗血小板治疗。此外,双联抗血小板药物服用时间距离PCI时间较短的病人,同样可以加用替罗非班减少缺血和血栓并发症[3]。值得注意的是,替罗非班可以在短时间内引起严重的血小板减少,造成出血的高风险。但临床发生率极低,据文献报道为0.2%～0.5%[4]。因此,临床用药容易忽视这一严重的不良反应,一旦发生,易引起出血,造成严重的后果,甚至危及病人生命。现报道1例因接受替罗非班治疗而导致严重血小板减少的病例,并对药物引起血小板减少的机制进行文献复习。

1 病例资料

病人,男性,49岁,主因“一过性意识丧失1 d”入院。病人1 d前步行约200 m时突然出现胸闷,伴眼前发黑,随即出现一过性意识丧失,无胸闷、胸痛,无心悸,无头晕、头痛,无视物旋转,无恶心、呕吐,无大小便失禁,持续数秒后自行苏醒,伴大汗出,醒后上述症状消失,无其他不适症状,后可继续行走,未再发胸闷等不适。病人为求明确病因就诊于我院门诊,心电图检查结果显示:窦性心律,心率96次/min,Ⅱ、Ⅲ、aVF导联弓背抬高0.2～0.3 mV,Ⅰ、aVL导联ST段水平压低约0.1 mV,考虑急性下壁心肌梗死,立即将病人送入我院急诊,检查血常规、肌钙蛋白I(cTnI)、D-二聚体、脑钠肽(BNP)均在正常范围内,新型冠状病毒核酸检测、新型冠状病毒抗体检测均呈阴性,立即口服阿司匹林肠溶片300 mg和替格瑞洛180 mg负荷抗血小板治疗。病人具有PCI诊疗适应证,家属签署知情同意后,即刻送入导管室行急诊PCI术,术后收入心脏重症监护室。

入院症见:静息状态下无胸闷、胸痛,无心悸、乏力,无汗出,无头晕、头痛,无黑朦晕厥,无视物旋转,无恶心、呕吐,无腹痛、腹泻,无咳嗽、咳痰、咯血,纳眠可,二便调。既往史:高脂血症病史10年余;高血压病史6年余;否认其他慢性疾病史及传染病史;否认手术史及重大外伤史;否认输血史;否认药物及食物过敏史;吸烟史20余年,每日吸烟约20余支,未戒断;间断饮酒史20余年;平素性情温和,喜食肥甘厚味,起居有常。查体:体温38.8 ℃,脉搏72次/min,呼吸20次/min,血压162/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),意识清楚,精神可。肺、心脏及腹部查体未见明显异常。心电图检查显示:窦性心律,心率96次/min,Ⅱ、Ⅲ、aVF导联弓背抬高0.2～0.3 mV,I、aVL导联ST段水平压低约0.1 mV。血生化检测:血清钾4.25 mmol/L,血糖7.5 mmol/L,血清清蛋白(ALB)39.4 g/L,血清清蛋白与球蛋白比值(A/G)1.2,血清镁0.74 mmol/L;D-二聚体0.35 μg/mL。BNP、cTnI均在正常范围。

冠状动脉造影提示:冠状动脉供血呈右优势型,左右冠状动脉开口正常,冠状动脉走行区可见点片状钙化影。左主干(LM)未见明显狭窄,前向血流心肌梗死溶栓试验(TIMI)3级;左前降支(LAD)近-中段可见50%～70%弥漫性狭窄,前向TIMI 3级;左回旋支(LCX)未见明显狭窄,前向血流TIMI 3级。右冠状动脉(RCA)粗大,近中段不规则,中段近第二转折处可见95%左右局限性狭窄,可见较多血栓影,前向血流TIMI 3级。诊断:冠状动脉粥样硬化性心脏病,双支病变(累及LAD和RCA)。建议行RCA介入治疗。病人及其家属知情同意后,立即进行PCI手术。介入手术过程顺利,病人术中无任何不适症状,于RCA置入支架1枚(美敦力Resolute Integrity 4 mm×26 mm,最大扩张压1 418 kPa)。术中应用肝素10 000 U,硝酸甘油200 μg,碘克沙醇造影剂90 mL。RCA血栓负荷较重,RCA内注射盐酸替罗非班15 mL,随后予盐酸替罗非班15 mL/h泵入抗凝治疗。术后复查血常规:白细胞计数9.35×109/L,红细胞计数4.32×1012/L,血红蛋白135.0 g/L,血小板计数11.0×109/L。立即联系检验科医师复查血样2次,重新抽血复查1次,除外乙二胺四乙酸(EDTA)依赖性血小板减少。病人为青年男性,既往无血小板减少相关血液疾病病史,同日血小板计数迅速减少,考虑药物引起血小板严重减少。请血液科会诊,诊断:治疗相关血小板减少?免疫性血小板减少?建议:暂时停用抗凝治疗,观察血常规变化;必要时输注新鲜冰冻血浆补充凝血因子,预防弥漫性血管内凝血;观察出血情况,如有活动性出血考虑输注血小板。监测血常规,血液科随诊。遵血液科建议,立即停用替罗非班等抗血小板聚集及抗凝药物。停药后血小板逐步上升,3 d后加用阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗,血小板上升趋势未受影响。治疗1周后病人血小板水平恢复正常,期间未出现心血管事件及活动性出血。病人血小板动态变化见图1。

图1 病人入院1～9 d血小板动态变化

2 讨 论

药物免疫性血小板减少症(drug-induced immune thrombocytopenia,DITP)是一种严重威胁生命的综合征,目前对其认识不足,诊断困难。许多药物成分,包括中药、食物和营养补充剂都可以抑制血小板的产生或促进外周血小板清除或破坏导致血小板减少。PCI围术期会联合多种药物进行抗栓治疗,以减轻PCI术中和术后的血栓风险。术前常规服用负荷量的阿司匹林(300 mg)和氯吡格雷(300 mg)/替格瑞洛(180 mg),术中补充肝素,血栓负荷较重或开通罪犯血管后,冠状动脉内慢血流或无复流应用替罗非班。术后依据病人手术情况,应用低分子肝素。对于围术期引起血小板减少的原因需要综合考虑,药物引起的血小板减少通常是一种排除诊断。

阿司匹林、氯吡格雷及替格瑞洛作为传统抗血小板药物,有着较长的应用历史,作为抗血小板药物的基石被各类指南推荐[5],药物的安全性有很好的保障,关于这些药物引起血小板减少的文献报道较少。其中1篇阿司匹林引起血小板减少与病人出现迟发性超敏反应相关,同时伴有瘙痒、紫癜,外周血嗜酸性粒细胞增多和腹股沟淋巴结肿大,停用阿司匹林后2年内所有症状均消失,其引起血小板减少的机制仍不明确[6],可能与阿司匹林抑制前列环素产生,促进血小板凋亡相关[7]。P2Y12抑制剂引起血小板减少同样也十分罕见,常伴有血小板减少性紫癜[7]。即使这两类药物存在引起血小板减少的可能,但总体上是安全的。阿司匹林和替格瑞洛的说明书中均未提及到血小板减少的不良反应。氯吡格雷引起严重的血小板减少的情况十分罕见,据文献报道发生率为4/100万[8]。因此,临床工作中出现血小板减少时,一般不首先考虑由这3种药物引起,且大多数病人长期服用此类药物,未出现血小板减少,可进一步排除这3种药物引起的血小板减少。临床中通常要对替罗非班、肝素和造影剂引起的血小板减少进行鉴别。

替罗非班是一种小的、非肽的、高度特异的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa,对血小板纤维蛋白原受体竞争性抑制,静脉给药时,替罗非班以剂量和浓度依赖的方式抑制血小板聚集,同时也是血小板减少的危险因素[4]。替罗非班引起的血小板减少通常分为5种类型:①首次暴露后12 h内的急性重度血小板减少(血小板计数<10×109/L);②第2次暴露后12 h内的急性血小板减少;③延迟性血小板减少(治疗后5～7 d);④第1次或第2次暴露后的过敏反应;⑤由于血小板聚集而导致的假性血小板减少[9]。本研究报道的病例属于第1类,首次暴露后12 h内出现急性重度血小板减少。替罗非班可与GPⅡb/Ⅲa受体结合引起构象变化,然后被相应抗体识别,引起血小板的迅速减少[10]。初次接触替罗非班时形成抗体,再次接触替罗非班时会引起免疫介导的血小板迅速减少。替罗非班与药物结合的复合体,容易被新形成的抗体破坏,这是延迟发生血小板减少的主要原因[9]。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂引起严重的血小板减少症发生率为0.2%～0.5%[4]。在首次应用替罗非班的病人中,有0.1%～0.5%的病人可能会出现血小板减少症[4]。最近10年内,PubMed报道替罗非班引起血小板减少仅为18篇[7]。血小板通常减少至1×109/L～25×109/L,严重时需要静脉输注血小板和静脉注射免疫球蛋白,这种不良事件通常发生在治疗后24 h之内,血小板计数通常需要2～3 d恢复正常。但如果抗体直接抑制巨核细胞功能,恢复时间会延长[4]。

肝素首先从肝脏中发现而得名,人类应用肝素已经有百年的历史,普通肝素和低分子肝素至今仍然广泛地应用于临床抗凝治疗。肝素由葡萄糖胺,L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯组成。肝素具有带强负电荷的特性,能够通过干扰凝血过程的多个环节从而达到抗凝的作用。肝素引起血小板减少发生率为0.1%～5.0%,储存在血小板上的血小板第4因子(PF4)阳离子蛋白与肝素内在的糖胺多聚糖相互作用形成免疫原性复合体,此复合体是肝素抗体的靶标。肝素抗体与血小板Fc受体(FcγR)IA结合时,通过涉及脾酪氨酸激酶的细胞内信号和促凝血剂微粒的释放来激活血小板。血小板减少可能与血小板清除和血小板纤维蛋白血栓形成有关。虽然肝素与血小板减少有明显的相关性,但潜在机制目前仍不清楚。肝素诱导的血小板减少是接触肝素治疗至少4 d后血小板计数开始下降,通常发生在接触肝素5～14 d后[11]。血小板水平通常保持在80×109/L左右,继续使用肝素血小板会逐渐恢复正常[7]。少数病人在接受肝素治疗数小时后出现血小板减少,这些病人通常在过去100 d因肝素暴露而预先存在肝素抗体。肝素引起血小板减少有迟发性和自发性两种变体。这两种的真实发病率还不清楚,主要在病例报告中记录。迟发性通常在停用肝素数天至数周出现,占肝素引起血小板减少比例<5%。血小板减少的机制尚不清楚。在没有接触肝素的情况下,出现类似肝素引起血小板减少的特征,可能与自发形成肝素-血小板复合物抗体有关[11]。

造影剂一般分为离子型和非离子型两种。与离子型造影剂相比,非离子型明显减少造影剂造成的肝肾损伤以及过敏反应。20世纪70年代后,非离子型逐渐取代离子型造影剂广泛应用于血管介入和增强CT中[12]。非离子型造影剂引起的血小板减少通常在出现过敏反应之后。多种造影剂,如碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘美普尔等,均有引起血小板减少的报道,但较为罕见[13]。造影剂引起的不良反应通常为感觉异常、腹部不适、胃肠道反应及过敏反应。常见的感觉异常包括冷感和热感;胃肠道反应如恶心、呕吐,但较为少见(发病率为>0.1%且<1%);过敏反应通常表现为轻度呼吸困难、皮疹、红斑等。可以在注射后出现,也可以在几天后出现,伴或不伴低血压和发热。其机制仍不清楚,可能与造影剂吸收射线后对血小板产生了毒副作用有关[12]。目前,水化是预防造影剂不良反应的有效措施[14]。

综上所述,尽管替罗非班引起血小板减少临床较为罕见,但一旦出现需要及时进行诊断和鉴别诊断。首先复查血常规,排除乙二胺四乙酸(EDTA)依赖性血小板减少。其次,追问既往病史和家族史,排除血液疾病引起的血小板减少;若病人不伴有感觉异常或胃肠道反应或过敏反应,排除造影剂引起的血小板减少;肝素应用如果在4 d以内,通常排除肝素引起的血小板减少。最后,依据血小板最低值和停药后血小板动态变化,考虑血小板减少由替罗非班引起。对于临床工作者,PCI术后24 h内应密切关注病人生命体征和血小板变化,并进行充分的水化,一旦出现血小板下降或出血倾向,应立即停用抗血小板和抗凝药物,积极寻找病因并及时对症处理,避免造成严重的不良后果。