小剂量肝素治疗儿童重症水痘并脓毒症的临床效果分析

马晓红 欧远贵 覃艺 封华海

【摘要】 目的 探讨小剂量肝素治疗儿童重症水痘并脓毒症的临床疗效和安全性。方法 选取2019年1月至2022年12月收治的51例重症水痘并脓毒症患儿的临床资料，根据是否使用小剂量肝素治疗分为研究组28例与对照组23例，入院后两组患儿均予针对病因、脏器支持等综合治疗，研究组同时加用小剂量肝素辅助治疗，比较两组小儿危重症评分（PCIS）、凝血功能指标、PLT水平、弥散性血管内凝血（DIC）和多脏器功能障碍（MODS）的发生率以及住院时间。结果 治疗后研究组与对照组比较，D-二聚体水平显著下降，APTT、PT显著缩短，PLT水平显著升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；研究组FIB高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组DIC和MODS发生率分别为17.9%和14.3%，明显低于对照组的43.4%和39.1%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；研究组住院时间短于对照组，PCIS评分高于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05或0.001）。结论 儿童重症水痘并脓毒症伴有凝血功能障碍时应用小剂量肝素治疗，可改善凝血功能，保护脏器功能，降低DIC及MODS的发生率，缩短住院时间，改善临床预后，且不增加出血风险，值得临床推广应用。

【关键词】 水痘；儿童；脓毒症；小剂量肝素；凝血功能障礙

中图分类号：R725.1 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.05.007

【Abstract】 Objective To investigate the clinical efficacy and safety of low-dose heparin in the treatment of severe varicella complicated with sepsis in children.Methods The clinical data of 51 children with severe varicella complicated with sepsis admitted to Red Cross Hospital of Yulin City from January 2019 to December 2022 were selected and divided into study group （28 cases） and control group （23 cases） based on whether they were treated with low-dose heparin. After admission， the two groups of children were given comprehensive treatment such as etiology and organ support， and based on which， the study group were given adjuvant treatment with low-dose heparin. And then， pediatric critical illness score（PCIS）， coagulation function indicators， PLT levels， incidence of disseminated intravascular coagulation （DIC） and multiple organ dysfunction syndrome （MODS）， and length of stay were compared between the two groups.Results After treatment， compared with the control group， the D-dimer level in the study group decreased， APTT and PT prolonged， and PLT level increased significantly， and difference was statistically significant （P<0.05）; the FIB of the study group was higher than that of the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）; the incidence of DIC and MODS in the study group was 17.9% and 14.3%， respectively， significantly lower than that in the control group（43.4% and 39.1%）， and difference was statistically significant between the two groups （P<0.05）; the length of stay of the study group was shorter than that of the control group， and the PCIS score was higher than that of the control group， and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05 or 0.001）.Conclusion For children with severe chickenpox and sepsis accompanied by coagulation dysfunction， low-dose heparin can improve coagulation function， protect organ function， reduce the incidence of DIC and MODS， shorten the length of hospital stay， and improve clinical prognosis without increasing the risk of bleeding， and thus， it is worthy of promotion and application in clinical practice.

【Key words】 varicella; sepsis; low-dose heparin; coagulation disorders

水痘（varicella）是儿童常见的一种传染性极强的出疹性疾病，主要是由水痘-带状疱疹病毒感染引起，传染性极强，易感人群在90%以上，尤其儿童最敏感。水痘多为自限性疾病，大部分水痘患者预后良好，但当患儿合并免疫抑制或继发严重细菌感染时，可发展为重症水痘伴随脓毒症［1］，如不及时识别和救治，容易合并弥散性血管内凝血（DIC）、多脏器功能障碍（MODS）及脓毒性休克等严重并发症，病死率高。危重症水痘的预后与脓毒症的发生和发展密切相关［2］，而脓毒症相关性凝血功能障碍是导致器官功能障碍或衰竭的重要因素，成为影响脓毒症患者预后的重要并发症。早期诊断脓毒症相关性凝血功能障碍，启动及时有效的抗凝治疗可改善预后。本研究主要探讨儿童重症水痘并脓毒症应用小剂量肝素治疗的临床效果，以提高临床诊治水平，降低病死率，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2022年12月玉林市红十字会医院收治的51例重症水痘并脓毒症患儿。纳入标准：①全部符合水痘的诊断标准［3］；②重症水痘：持续高热，或继发细菌感染，合并2个或以上器官功能损害；③伴有凝血功能障碍（D-二聚体≥5 mg/L）；④患者家属知情并签署知情承诺书。排除标准：①DIC失代偿期，APTT＞2.5倍，有明显出血倾向；②PLT＜30×109/L；③小儿危重症评分法（PCIS）评分＜70分。按是否应用小剂量肝素治疗分为研究组28例与对照组23例。研究组中男15例，女13例；年龄1～12岁，平均（4.14±2.93）岁；对照组中男11例，女12例，年龄1～10岁，平均（4.04±2.55）岁。两组患儿的年龄、性别比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经玉林市红十字会医院医学伦理委员会审批同意。

1.2 治疗方法

根据水痘治疗原则，入院后均予阿昔洛韦抗病毒、抗感染（合并细菌感染时）、脏器功能支持等综合治疗；研究组加用小剂量肝素（常州千红生化制药股份有限公司，国药准字H32022088，2 mL∶12 500单位） 20 U/（kg·次），6小时1次静脉注药，持续3天，使用肝素前、使用1天后和结束當天各检测一次凝血功能和血常规，治疗过程中有出血症状或APTT＞3倍时停止使用。治疗前、治疗后均进行PCIS评分，记录PLT水平和凝血功能指标变化。

1.3 疗效评定标准

①参照PCIS进行评估，总分为100分，分值越低提示病情越重，分值＞80分为非危重；71～80分为危重；≤70分为极危重。②预后评价：凝血功能改善、PLT水平升高、DIC和MODS的发生率下降。③住院时间：按医嘱自然出院计算，剔除自动出院者。

1.4 统计学处理

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料用频数（n）或百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 两组凝血功能指标及PLT水平的比较

治疗前两组D-二聚体、PT、APTT、FIB及PLT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组与对照组比较，D-二聚体水平显著下降，APTT、PT显著缩短，PLT水平显著升高，且差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后研究组FIB高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组DIC、MODS发生率的比较

研究组DIC和MODS发生率分别为17.9%和14.3%，明显低于对照组的43.4%和39.1%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组住院时间及PCIS评分的比较

研究组住院时间显著短于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.001）；治疗前两组PCIS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后研究组PCIS评分显著升高，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 出血风险评价

治疗过程中研究组出现抽血部位局部小血肿2例；对照组出现局部小血肿1例，轻度上消化道出血1例，两组均可继续治疗，出血倾向发生率分别为7.1%（2/28）和8.7%（2/23），比较差异无统计学意义（χ2=0.101，P＞0.05）。

3 讨 论

水痘是感染水痘-带状疱疹病毒引起的传染性很强的出疹性传染病，儿童高发，大部分水痘患儿预后良好，但仍有约3%的患儿可发展为重症水痘［5］。部分患儿可出现严重脓毒症、噬血细胞综合征、DIC、多器官衰竭等严重并发症［5］。脓毒症是重症患者死亡的原因之一，其病死率可达20%～50%［6］。脓毒症是一种由感染引起机体生理和病理异常的临床综合征，病毒性脓毒症是由于宿主对病毒感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍［7］。有研究显示，儿童脓毒症病原学种类病毒占21％［8］，其中水痘-带状疱疹病毒是常见病毒中的一种［9］。幼儿和免疫功能低下者存在相对免疫抑制，水痘感染后容易诱导强烈细胞因子风暴，导致脓毒症的风险和严重程度增加。此外，水痘病毒感染后宿主先天免疫和适应性免疫功能下降，其中包括负性共刺激分子表达增加和阳性共刺激分子表达减少、T细胞数量减少、效应细胞凋亡、调节性T细胞表达增加等，导致机体免疫系统受到暂时抑制［10］，增加继发性细菌感染率。本研究发现，研究病例因皮疹破坏皮肤屏障，约70%患儿皮肤分泌物细菌培养阳性。病毒和细菌双重感染，导致全身性炎症反应、内皮细胞损伤和凝血系统激活，三者相互作用促进广泛微血栓形成，严重时可导致严重脓毒症的发生。有研究显示，重症水痘的死亡多合并脓毒性休克，水痘的预后与脓毒症的发展相关［11］。一项前瞻性研究表明，从全身炎症反应到脓毒性休克，病情的逐步发展与凝血功能障碍的发生率呈线性相关［12］。相反，脓毒症相关性凝血功能障碍可导致多器官功能障碍，并影响脓毒症的预后［13］。因此，凝血功能障碍是危重症水痘预后的关键因素之一，如不及时干预，很快发展至DIC中晚期，病死率高，选择最佳时机进行抗凝治疗纠正凝血功能紊乱可改善预后［14］。

肝素不但有抗凝血因子Ⅹa和Ⅱa的作用，而且还可保护血管内皮，改善血液黏度，促进血液流动，避免血栓发生， 同时肝素还可降低内皮细胞中脂多糖诱导的IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18蛋白水平，通过阻断MAPK、NF-kB和c-Jun信号通路起到抗炎作用［15］。UMEMURA等［16］随机对照试验的荟萃分析显示，在脓毒症伴有凝血功能障碍组中使用肝素抗凝治疗观察到病死率显著降低，且出血并发症发生率无明显增加。刘志永等［17］对使用小剂量肝素和低分子量肝素治疗脓毒症进行了荟萃分析，结果显示患者器官功能和住院时间明显改善。ZARYCHANSKI等［18］的一项荟萃分析报告肝素治疗可降低脓毒症的病死率。小剂量肝素抗凝作用与普通剂量肝素抗凝和持续抗血栓作用基本相同，但引起严重出血的风险更低。本研究发现，重症水痘并脓毒症伴D-二聚体明显升高时使用小剂量肝素治疗，凝血功能指标明显好转，D-二聚体水平显著下降，PLT水平升高，说明重症水痘伴有凝血功能障碍早期进行适当的抗凝治疗可改善血液高凝状态，抑制全身广泛微血栓形成，阻断凝血级联反应，维持凝血系统的平衡，避免凝血因子和血小板过度消耗，显著缩短PT及APPT延长，改善凝血功能。同时本研究显示，使用小剂量肝素治疗后儿童危重症评分显著升高，提示脏器功能得到显著改善，降低危重症的发生率，显著缩短住院时间，治疗有效。肝素治疗的常见不良反应为出血倾向，彭斌等人研究显示小剂量肝素可明显降低出血风险，而肝素抗凝反应在治疗剂量下为非线性，抗凝的有效性与增量不成比例［19］。本研究发现，两组出血不良反应发生率比较差异无统计学意义，表明小剂量肝素治疗，不但能提高重症水痘并脓毒症的临床治疗效果，而且降低了常规剂量肝素抗凝治疗所致的出血风险。因此，使用小剂量肝素治疗儿童危重症水痘并脓毒症是安全有效的。

综上所述，在儿童危重症水痘伴脓毒症中应用小剂量肝素治疗，可及时有效纠正凝血功能障碍和改善脏器功能，降低DIC和MODS的发生率，改善临床预后，且不增加出血风险，可作为儿童重症水痘治疗的手段。

参 考 文 献

［1］ GERSHON A A， GERSHON M D. Pathogenesis and current approaches to control of varicella-zoster virus infections［J］. Clin Microbiol Rev， 2013，26（4）：728-743.

［2］ 謝媛媛，刘鑫，骆志成.重症播散型出血性水痘合并弥散性血管内凝血一例［J］.中华传染病杂志，2020，38（3）：176-177.

［3］ 李兰娟，任红.传染病学［M］.9版.北京：人民卫生出版社，2018：85-88.

［4］ 王春又，王欢，宋志强，等.成人重症水痘合并多器官衰竭二例并文献复习［J］.中国麻风皮肤病杂志，2021，37（2）：96-99.

［5］ ZHANG L N， GUO W， ZHU J H， et al.Successful rescue of acute liver failure and hemophagocytic lymphohistiocytosis following varicella infection：a case report and review of literature［J］. World J Clin Cases， 2018，6（13）：659-665.

［6］ ZHOU J W， YANG D H， LIU K， et al. Systematic review and meta-analysis of the protective effect of resveratrol on multiple organ injury induced by sepsis in animal models［J］. Biomed Rep，2019，10（1）：55-62.

［7］ WEISS S L， PETERS M J， ALHAZZANI W， et al. Surviving sepsis campaign international guidelines for the management of septic shock and sepsis-associated organ dysfunction in children［J］. Pediatr Crit Care Med， 2020，21（2）：e52-e106.

［8］ WEISS S L， FITZGERALD J C， PAPPACHAN J， et al. Global epidemiology of pediatric severe Sepsis：the Sepsis prevalence， outcomes，and therapies study［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2015，191（10）：1147-1157.

［9］ 陈雪婷，钱素云.全球儿童脓毒症流行病学及病原学研究进展［J］.中华儿科杂志，2019，57（5）：380-383.

［10］ 孙剑会，刘迪，张华才，等.病毒性脓毒症的发病机制及其对严重急性呼吸综合征冠状病毒2脓毒症治疗的指导意义［J］.中华危重症医学杂志（电子版），2020，13（1）：8-14.

［11］ DINIZ L M O， MAIA M M M， OLIVEIRA Y V， et al.Study of complications of Varicella-zoster virus infection in hospitalized children at a reference hospital for infectious disease treatment［J］. Hosp Pediatr，2018，8（7）：419-425.

［12］ GANDO S，LEVI M，TOH C H.Disseminated intravascular coagulation［J］.Nat Rev Dis Prim，2016，2：16037.

［13］ GANDO S， SHIRAISHI A， YAMAKAWA K， et al. Role of disseminated intravascular coagulation in severe sepsis［J］. Thromb Res， 2019，178：182-188.

［14］ YAMAKAWA K， UMEMURA Y， MURAO S， et al. Optimal timing and early intervention with anticoagulant therapy for Sepsis-induced disseminated intravascular coagulation［J］. Clin Appl Thromb Hemost， 2019，25：1076029619835055.

［15］ 馬可，王中英，孙喜伟，等.肝素在脂多糖诱导急性损伤大鼠血管内皮细胞损伤中的作用及核因子-κB、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α变化［J］.中华实验外科杂志，2017，34（8）：1310-1312.

［16］ UMEMURA Y， YAMAKAWA K.Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific populations with sepsis：a meta-analysis of randomized controlled trials：reply［J］. J Thromb Haemost， 2016，14（11）：2310-2311.

［17］ 刘志永，朱红，马晓春. 肝素治疗脓毒症的系统评价［J］.中华危重病急救医学，2014，26（3）：135-141.

［18］ ZARYCHANSKI R，ABOU-SETTA A M， KANJI S， et al.The efficacy and safety of heparin in patients with sepsis：a systematic review and metaanalysis［J］. Crit Care Med， 2015， 43（3）：511-518.

［19］ 彭斌，崔丽英. 抗凝与出血：临床决策的平衡与选择［J］.协和医学杂志，2018，9（2）：97-102.

（收稿日期：2023-02-25 修回日期：2023-03-31）

（编辑：梁明佩）

基金项目：玉林市科学研究与技术开发计划项目（玉市科20212220）

作者简介：马晓红，女，副主任医师，医学学士，研究方向：儿童重症与传染病。E-mail：mxh13877569730@163.com

通信作者：欧远贵。E-mail：yuanguiou2009@163.com