糖尿病足创面多重耐药菌感染危险因素的研究进展

陈思蓉 吴标良

［专家介绍］吴标良，教授，主任医师，医学博士，博士生导师，右江民族医学院附属医院大内科主任兼内分泌代谢科主任、内科学及诊断学教研室主任，内科住培基地主任，中国中医药学会外治分会委员，广西糖尿病预防委员会副主任委员，广西骨矿盐与骨质疏松学会常委，广西糖尿病学会、内分泌学会委员，百色市内分泌学会副主任委员。于2018—2019年在美国哈佛大学医学院BIDMC-Joslin足病中心留学。近3年主持国家自然科学基金项目2项，广西自然科学基金项目2项，省部级教改项目2项，以第一作者或通信作者在SCI及国内中文核心期刊发表论著30余篇，主编及参编专著、教材2部，曾获广西科技进步二等奖等科研奖项7项。

【摘要】 糖尿病足是糖尿病的常见慢性并发症之一，当其出现多重耐药菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）感染将严重影响糖尿病足患者结局及预后。该文归纳了糖尿病足治疗中细菌耐药机制、糖尿病足创面多重耐药菌感染危险因素等研究中的关键问题，在此基础上，对糖尿病足创面感染MDROs的防控措施进行了展望。

【关键词】 糖尿病足；多重耐药菌；感染；危险因素

中图分类号：R587.2 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.05.001

【Abstract】 Diabetes foot is one of the common chronic complications of diabetes mellitus.When it is infected by multidrug-resistant organisms （MDROs）， the outcome and prognosis of patients with diabetes foot will be seriously affected. This article summarizes key issues on the researches of the mechanism of bacterial resistance in the treatment of diabetes foot and the risk factors of MDROs infection in the wound of diabetes foot. On this basis， the prevention and control measures of MDROs infection in the wound of diabetes foot are prospected.

【Key words】 diabetes foot; multidrug-resistant organisms （MDROs）; infection; risk factors

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病最常見的并发症之一，其发病机制较为复杂，尚未完全明了，目前研究公认的发病机制有周围血管病变、周围神经病变以及在周围神经血管病变的基础上出现感染［1］。多重耐药菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）是指一种细菌对三类及三类以上的抗菌药物产生耐药，其感染总是与糖尿病足创面预后不良有关。先前一项研究表明［2］，与普通感染相比，患有MDROs感染的糖尿病足患者截肢率及病死率会受到影响。因此，预防糖尿病足创面感染MDROs非常重要。本文对糖尿病足创面感染MDROs的危险因素进行综述，旨在为今后临床防治工作提供借鉴依据。

1 细菌耐药机制

1.1 基因机制

细菌自身携带多重耐药基因，其在演化过程中发生基因水平突变，耐药性随着菌株的繁殖通过遗传的方式转移给下一代［3］。另一方面，细菌通过接合、转化、转导、转座等方式将耐药遗传物质传递给其他非耐药细菌，产生外源性耐药基因，导致耐药性的广泛扩散［4］。

1.2 生化机制

细菌耐药的生化机制主要包括以下几个方面［5-6］：（1）灭活酶的产生。产酶菌能产生相应的灭活酶，从而抑制或削弱药物的抗菌活性。（2）靶位点的改变。通常情况下，抗菌药物通过与相应靶位点结合来实现其功能，一旦靶位点的结构和数量发生改变，细菌与药物相结合的活性区域会发生变化，两者的结合受到影响，引起抗菌药物耐药。（3）细胞膜通透性的改变。细胞膜是抵御许多抗菌药物渗透的第一道防线，细菌可以通过改变膜孔蛋白的表达量降低细胞膜的通透性，抗菌药物进入细菌数量减少，从而导致细菌耐药。（4）外排泵系统的启动。细菌可通过外排泵系统将胞内的药物主动排出胞外，降低胞内抗菌药物浓度而表现出抗性。（5）细菌生物膜的形成。生物膜的形成可以增强对治疗措施的抵抗能力，如降低药物的渗透性、促进药物水解、抵抗药物的杀伤作用，除此之外，还能防御宿主的免疫系统，产生免疫逃逸现象，从而导致耐药。

2 糖尿病足创面多重耐药菌感染危险因素

2.1 入院前住院史

医院环境物体表面是MDROs的重要储存场所，医护人员手部与医院环境物体表面分离的MDROs具有同源性，受MDROs污染的医院环境可能通过医护人员直接或间接成为传播源［7］。事实上，正如PITTET［8］所指出的，这些耐药微生物很容易通过进行糖尿病足创口护理的医护人员交叉传播给非耐药菌感染的糖尿病足患者。同时，既往有住院史的患者，病情多不稳定，为了寻求更好的治疗，患者会转移到更专业的医院，在这种情况下，每次入院都有跨机构传播的可能性，促进了MDROs的区域传播。KANDEMIR等人的研究发现［9］，糖尿病足患者的住院频率越高，住院时间越长，MDROs获得的风险越高。这提示在收治糖尿病足患者时，应严格落实患者隔离措施，减少交叉感染的发生。手卫生被认为是预防卫生保健相关感染的最重要程序之一，也是简单且有效的阻断MDROs传播的方法［10］。因此，加强无菌操作，养成良好的手部卫生习惯和采取严格的隔离预防措施对于减少MDROs交叉感染的发生至关重要。

2.2 既往抗生素暴露史

糖尿病患者的外周感觉神经受损使他们更容易发生足部溃疡，并且由于对痛觉敏感度下降，此类无痛性糖尿病足患者可能依赖使用自行购买的抗生素，而不是到医疗机构接受正规的治疗，易出现药物不规范使用现象，可能会发展和分布耐药微生物［11］。同时受自身基础疾病的影响，糖尿病足患者是免疫力低下人群，其感染状况比健康人群复杂，且不易控制，临床上为了控制感染常使用广谱抗生素，长期应用广谱抗生素易引起菌群失调以及耐药性的增加［12］，这不仅会延长治疗时间，也会限制多种抗生素的使用，大大增加了治疗难度，不得不使用更高水平的抗生素治疗感染，随着时间的推移，形成恶性循环。ERTUGRUL等人发现［13］，30天内存在抗生素暴露史可使MDROs感染率提高4倍。因此在临床工作中，应合理使用抗生素并向患者强调规范诊疗的重要性，以减少因不当用药而导致耐药风险的增加。

2.3 骨髓炎

细菌通常会通过血液循环入侵骨细胞腔隙性网状结构，这里可以逃避机械清创及抗生素的作用，药物难以形成有效的抗菌浓度，诱导了MDROs感染［14］。骨髓炎易致糖尿病足感染MDROs，同时也与其细菌谱密切相关，最主要的致病菌为金黄色葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）的比例很高［15］。MRSA是一种具有多重耐药性的“超级细菌”，不仅对β-内酰胺类抗生素具有耐药性，而且对氨基糖苷类、喹诺酮类和大环内酯类等多种抗菌药物也具有耐药性［16］，使临床抗感染治疗更加困难，这不可避免地延长了抗生素的使用时间，长期的抗生素治疗又促进耐药菌株的产生。根据HARTEMANN-HEURTIER等人［17］的报道，骨髓炎使MDROs感染的风险增加了2.8倍。保守性手术联合抗生素治疗是糖尿病足骨髓炎的一个很好的选择，它可以降低足部溃疡的生物力学改变并缩短抗生素疗程［18］，从而减少耐药性的发生。

2.4 溃疡大小

研究发现，足溃疡面积与溃疡愈合时间呈弱正相关，提示溃疡面积可用于预测足溃疡转归［19］。这也提示了溃疡面积越大，可能导致的感染越重，创面修复所需要的时间越长，如果治疗不及时或治疗措施不正确，可能会迁延不愈，形成慢性创面。溃疡愈合延迟和溃疡创面较大的患者发生MDROs感染的风险更大［20］。一旦溃疡面积的大小超过4 cm2，那么MDROs感染的风险越高［21］。因此，医护人员应该更加关注溃疡较大的糖尿病足患者伤口的恢复情况，注意保护溃疡组织，避免外源性感染，从而预防MDROs感染的发生。

2.5 溃疡类型

依据足溃疡的病因，可分为神经性溃疡、缺血性溃疡、神经-缺血性溃疡［22］。2004年的多中心调查显示：我国糖尿病足溃疡以神经缺血性为主，其中合并感染的溃疡占67.9%［23］。与普通溃疡相比，神经缺血性溃疡微循环障碍和神经病变更为突出，局部组织营养不足导致伤口愈合延迟，增加了重复感染的概率及延长了治疗时间，同时由于血液循环障碍，抗生素难以到达病变部位，局部药物浓度下降，细菌在长期低浓度的抗生素诱导下易产生耐药性［24］。因此，临床上可采用静脉给药和局部给药相结合的方式来提高局部抗生素的浓度，避免MDROs的产生。

2.6 溃疡等级

糖尿病足患者可以分为不同等级，临床上应用较为广泛的是Wagner分级［25］，该分级共分为0～5个级别。在杜鸣等人［26］的研究中，Wagner1级患者，病原菌多为G+菌，而2级、3级患者致病菌则多为G-菌，4级均为多重感染。穆琪等人［27］研究发现，病原菌多药耐药率和混合感染率随着Wagner分级的增加而上升。Wagner分级越高提示患者组织破坏程度、感染及缺血越严重，病原菌向深部蔓延的概率增加［28］，造成细菌难以清除，给治疗带来困难，延长治疗时间，使伤口更易暴露在医院的多重耐药菌易感环境中，进一步使患者感染MDROs的风险升高［29］。同时，病原菌混合感染患者伤口细菌构成复杂，增强了细菌间的协同效应和杀伤力，提高了耐药水平［12］。因此，入院后应尽早进行足部伤口评估，轻度感染患者可以选择主要针对G+菌的窄谱抗生素;对于中重度或者混合感染的患者，建议在未明确病原体时选择广谱抗生素或者联合使用抗生素，明确病原体后再调整用药［26］。

2.7 其他因素

C-反应蛋白、降钙素原是感染和炎症的标志物，在细菌感染期间其水平会升高，C-反应蛋白或降钙素原水平越高，MDROs感染的风险就越大［28，30］。徐斌等人［31］研究发现，糖尿病足MDROs感染患者胆固醇水平增高，这可能与高胆固醇可促进动脉粥样斑块形成，导致血管病变，引起血循环障碍有关。丁群等人［32］研究发现，合并低蛋白血症是糖尿病足患者感染MDROs的危险因素，因为低蛋白血症会导致患者免疫力下降，出现炎症感染的风险比较大，同时药物的蛋白结合率下降，难以形成有效的血药浓度，从而使患者成为耐药菌的易感人群。

3 总结与展望

糖尿病足创面感染MDROs是一个复杂的过程，涉及多种因素，由于地域、医院及医务工作者感控认知的差异，研究结果略有不同。但是荟萃分析结果显示［33］，糖尿病足患者感染MDROs与入院前住院记录史、既往抗生素暴露史、骨髓炎、溃疡大小、溃疡类型、溃疡等级等因素显著相关。虽然目前国家已经加强对耐药菌的监测，但是糖尿病足创面感染MDROs状况仍然很严峻，并且有很高的致残风险。这要求临床医师更加关注存在此类危险因素的患者，增强防范意识，针对相应的危险因素采取有效措施，从根源上控制MDROs的感染和传播。

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（收稿日期：2022-08-24 修回日期：2022-09-28）

（编辑：黄研研）

基金项目：国家自然科学基金（81960875）

作者简介：陈思蓉，女，医师，医学学士，在读硕士研究生，研究方向：内分泌与代谢性疾病。E-mail：332616257@qq.com

通信作者：吴标良。E-mail：mucun889@163.com