心脏淀粉样变性合并心房颤动的临床研究进展

何长健 张文昶 丁春华

淀粉样变性(amyloidosis)是一种蛋白质错误折叠的疾病,其特征是可溶性前体蛋白在细胞外沉积,以不溶性纤维的形式聚集,导致细胞或组织损伤,最终使器官功能障碍。其可累及全身各个系统,以心脏淀粉样变性(cardiac amyloidosis,CA)较其他系统更为常见。CA的临床表现多样,常表现为限制型心肌病和心力衰竭(简称“心衰”),后者通常是CA患者死亡的主要原因[1]。CA还可引发各种心律失常,其表现可从缓慢性心律失常到心房颤动(简称“房颤”)甚至是心原性猝死[2-3],其中房颤是CA最常合并的心律失常[4]。

目前已鉴定出30多种不同类型的淀粉样蛋白,较为常见的可引起CA的是免疫球蛋白轻链衍生物淀粉样变性(immunoglobulin light chain amyloidosis,AL),其次是转甲状腺素蛋白淀粉样变性(amyloid transthyretin,ATTR),后者可分为遗传型(mutant transthyretin,ATTR-m)和野生型(wild-type transthyretin,ATTR-wt),正越来越受到关注。ATTR-wt相对常见,且常伴房颤发生。还有一种特殊类型的淀粉样变性——孤立性心房淀粉样变性(isolated atrial amyloid,IAA),其仅存在于心房,并被认为是衰老的结果,随着年龄增长,发病率会增加[5]。

近年来,随着诊疗意识的提高和筛查手段的改进,CA的患病率较前有所增加。据估计,其患病率为每100 000人年18～55例,占心衰住院人数的13%以上[3]。心内膜活检是确诊CA的金标准,无创检查如心脏磁共振已被证实有助于CA的早期发现与诊断,并且99mTc-DPD核素显像对CA也有很好的诊断效果[6-7]。与此同时,改善CA患者生活质量和延长生存期的治疗方法已经出现,CA患者获得了较以往更长的预期寿命和更高的生活质量。因此,CA合并心律失常的治疗正在成为电生理医生们越来越感兴趣的话题,尤其是合并房颤的管理,受到越来越多的重视。然而,此类患者的管理极具挑战,他们往往难以耐受心室率和节律控制药物,并且有较高的左心房血栓发生率;此外,导管消融的时机及对此类患者的临床获益尚不明确。因此,本文旨在围绕CA合并房颤的发生率、发生机制及其临床管理进行概述。

1 CA合并房颤的发生率及其预后

一方面,由于样本量及研究人群的不同,房颤在CA中的发生率不尽相同。另一方面,由于CA的类型和心脏受累程度的不同,房颤发生率及患者预后也有所不同。通常来说,在ATTR-wt患者中房颤最常见,其次为ATTR-m、AL和IAA患者[8]。Mints等[9]研究发现,70%的ATTR-wt患者发生了房颤,并且房颤患者较非房颤患者舒张功能障碍更严重。研究还发现,房颤似乎并不降低CA患者的生存率。在另一项回顾性研究中,几乎约2/3的CA患者合并了房颤,并且房颤在ATTR-wt中比在AL或ATTR-m中更常见;然而,无论何种类型的CA,房颤及其亚型对CA患者的总死亡率和心血管死亡率并无显著影响[10]。Donnellan等[11]研究发现,房颤在ATTR-CA患者中发病率约为69%,同样,房颤的存在对ATTR-CA患者的存活率也无显著影响。得出上述结论的原因之一可能是既往研究的样本量以及人群不同,并且,心脏内淀粉样蛋白沉积的负面作用以及心功能不全的进展可能掩盖了房颤所带来的危害。与前人研究不同的是,近期多项研究表明房颤对于CA患者来说是雪上加霜。Isath等[4]基于美国全国住院患者样本库进行的研究发现,在145 920例CA住院患者中,房颤的发生率在所有心律失常中居首位(25.4%)。房颤的发生与较差的住院结果、较长的住院时间和较高的住院费用相关。在另一项来自美国的横断面研究中,共纳入2 997例CA患者,其中918例(30.6%)合并房颤,研究显示房颤与较高的住院死亡率(7.9%比3.4%)和其他不良临床结局(心血管发病率、出血、肾功能衰竭)相关,研究者认为优化CA合并房颤的治疗可能有助于改善预后[12]。Abe等[13]发现,52%的CA患者合并房颤,并且其慢性心衰急性加重的发生率明显高于单纯CA患者(55.6%比48.3%,P<0.001),但住院死亡率、卒中发生率和总费用之间无统计学差异(均为P>0.05)。近期,Bukhari等[14]进行的小样本回顾性研究中,ATTR-wt患者有很高的房颤患病率(88%),并且ATTR-wt的存在是独立于CHA2DS2-VASc评分和左房容积指数的血栓栓塞事件的预测因子。此外,Bhakhri等[15]研究发现,IAA可能与心脏手术后的不良结局有关,IAA患者术后早期房颤发病率增加,长期存活率降低。最近的一项研究表明,房颤可能影响近一半的CA患者,且出现房颤的CA患者症状更严重,合并症负担更高,研究者还发现ATTR-CA是房颤的最强预测因子[16]。在另一项ATTR患者常规动态心律监测的研究中,约有一半的房颤/房扑是通过动态监测偶然诊断出来的,研究表明,使用动态监测来筛查ATTR患者可能是有益的,他们具有相当高的房颤患病率,并且可能代表了一个独特的亚组[17]。

基于目前的研究,关于房颤对CA患者死亡率及预后的影响常常因研究样本量及CA类型的不同而得出不同的结论。房颤对于CA患者是否雪上加霜,以及房颤的管理能否为CA患者带来进一步的临床获益,确切的研究结论还有待进一步大型的前瞻性研究加以证实。然而,不容置疑的是,房颤在CA患者中的出现会对其临床稳定性产生重大影响,心房失去同步收缩将导致心排血量的显著下降及心房压力的增加,这通常与新出现或恶化的心衰症状有关,进而为患者带来不利影响。

2 CA患者房颤的发生机制

CA患者常常在左心房无扩大时即发生房颤,提示房颤的发生存在着复杂的病理生理过程,其中多个环节不同程度地损害了左心房的功能和结构,增加了房颤的风险[18]。在ATTR和AL患者中,往往是心室和心房共同受累。来自日本的一项研究发现,在CA早期,淀粉样蛋白的沉积已经从心房和心室同时开始,许多患者在达到晚期病理阶段之前可能已经有一段以转甲状腺素样淀粉蛋白和心钠素样淀粉蛋白共同定位的心房主要沉积期[19]。这些病理特征可能为认识ATTR-CA心律失常的发生提供一定的参考。

现阶段,已经提出了几种机制来解释CA患者中房颤的高发病率,包括心房纤维化、淀粉样蛋白纤维的心房沉积以及心室充盈压增加导致的左心房扩张等。一方面,淀粉样蛋白的沉积导致左心室僵硬和舒张功能障碍,从而使左房扩张,并最终导致心房电、机械重构和房颤的发生;另一方面,淀粉样蛋白也可直接影响左房壁,降低心房收缩力,导致左房扩大和左心室充盈障碍[20-21]。左室受限及充盈压升高(心室内淀粉样蛋白浸润)和左房收缩障碍(心房内淀粉样蛋白浸润)相结合,可能是CA患者左房扩大和功能障碍的主要决定因素,从而导致了房颤的发生与发展。在一项少见的从组织学及超声角度对ATTR-CA患者的左心房功能和结构进行系统评估的研究中,Bandera等[22]发现,在心房标本中,存在广泛的淀粉样蛋白浸润,这导致心房正常结构丧失、血管重构、毛细血管破裂等相关改变;转甲状腺素样淀粉蛋白的心房浸润亦使得心房僵硬程度显著增加,并且与患者不良预后独立相关。

3 CA合并房颤的管理

3.1 栓塞及抗凝治疗

CA患者的血栓形成机制被认为是心房重构、收缩功能障碍及高凝状态和血液瘀滞共同作用的结果。已有研究表明,CA患者即使在窦性心律下,左心房功能也是严重受损的,存在较高的心原性栓塞风险[20,23]。心房心肌病既往被认为是隐源性卒中的发病机制之一,其同样可能是CA心腔内血栓形成的根本原因。从更广泛的角度来看,房颤可能不是血栓栓塞的主要原因,而是心房心肌病的标志之一。心房心肌病本身才是血栓栓塞的潜在决定因素[23]。因此,无论房颤存在与否,CA患者都是血栓栓塞的高危风险人群。然而,对于不合并房颤的CA患者的抗凝启动时机及其临床净获益尚不清楚,还需更深入的研究。

CA合并房颤患者血栓栓塞风险进一步增加。他们存在较高的电复律取消率(28%),主要原因是患者心房血栓的存在[24]。尽管先前的研究表明,CHA2DS2-VASc评分与房颤患者左心耳血栓的发生显著相关,然而在CA合并房颤的患者中却不尽如此。Donnellan等[25]研究发现,在ATTR患者中CHA2DS2-VASc评分似乎与左心耳血栓之间没有相关性,他们回顾分析了100例房颤转复前接受经食管超声心动图检查的患者,最终有30例(30%)患者发现左心耳血栓。令人意外的是,左心耳血栓患者的平均CHA2DS2-VASc评分为(3±1.1)分,而无左心耳血栓患者的平均评分为(4±1.4)分(P=0.14)。在CHA2DS2-VASc评分增加的同时,左心耳血栓的发生率未显示出成比例的增加[CHA2DS2-VASc评分中血栓的发生率为1分(67%),2分(43%),3分(39%),4分(25%),5分(17%),6分(8%),7分(0%)]。此外,关于CA患者动脉血栓栓塞事件的数据有限。近期,Cappelli等[23]报告了一项多中心队列研究中动脉血栓栓塞的患病率、临床特征和预测因素情况。报告显示,CA中的动脉栓塞并不局限于房颤患者,几乎1/3的动脉栓塞发生在窦性心律的患者中,并且CHA2DS2-VASc评分可能是识别窦性心律患者动脉栓塞高风险的一种可行工具。

抗凝是房颤治疗的关键,但华法林和新型口服抗凝剂(novel oral anticoagulants,NOAC)在CA合并房颤人群中的等效性尚不清楚。在近期的一项对CA合并房颤患者抗凝治疗的回顾性分析中,合并房颤的CA患者卒中风险增加,接受华法林治疗的患者与接受NOAC治疗的患者相比,卒中和短暂性脑缺血发作的发生率无统计学差异。此外,从卒中、短暂性脑缺血发作、大出血或死亡的综合结果来看,使用华法林与接受NOAC治疗的患者无统计学差异[26]。另一项研究结果显示,与华法林相比,因心衰和新发房颤入院的CA患者在使用 NOAC 时结局更好,其死亡率、缺血性卒中和大出血事件的风险降低[27]。

现阶段,左心耳封堵正广泛应用于非瓣膜性房颤患者脑卒中的预防,并取得了令人满意的结果。然而,它应用于CA合并房颤患者的有效性及安全性还有待证实,能否带来较高的临床获益也尚未可知。此外,关于CA合并房颤患者抗凝出血风险评估的研究同样鲜有报道,适用于非瓣膜性房颤出血评估的HAS-BLEED评分能否适用于此类患者,同样有待进一步研究。

3.2 心室率控制和节律控制

β受体阻滞剂在CA治疗中的应用仍存在争议,既往研究中其在CA患者中的应用并没有带来明确获益。近期,Tini等[30]发现,如果CA患者存在常规使用β受体阻滞剂的心脏合并症(如房颤伴快心室率和室性心律失常),并且在没有严重的舒张功能障碍的情况下,CA患者是可以耐受β受体阻滞剂的。Briasoulis等[31]研究发现,在AL-CA患者中β受体阻滞剂的使用有限,只有1/5的患者接受了其治疗,最常见的适应证是房颤和冠心病。并且,停用β受体阻滞剂的主要原因是低血压和心衰的恶化。在调整相关临床特征后,β受体阻滞剂不耐受与较高的全因死亡率相关。总的来说,CA对β受体阻滞剂耐受性是有限的,患者的选择和准确的剂量优化十分必要。

对于CA患者来说,实现其房颤心室率控制常存在挑战,节律控制方案经常被采用,维持窦性心律可显著改善CA患者的临床症状。胺碘酮是此类患者节律控制的一个很好选择,并且口服耐受性相当好。其次,在密切监测QT间期的情况下,谨慎使用多非利特等替代药物同样有助于维持窦性心律。电复律亦是CA合并房颤患者转复窦性心律的一个可行方法。El-Am等[24]发现,CA患者电复律的并发症发生率显著高于对照组(14%比2%,P=0.007)。然而,CA患者和对照组的短期复律成功率(90%比94%,P=0.47)和房性心律失常1年随访复发率(48%比55%,P=0.75)相似,并且不同淀粉样蛋白组间复发率也无差异。Loungani等[32]的研究同样发现,此类患者电复律成功率高达96%,但36%的患者立即出现了并发症(主要是心动过缓和低血压),80%的患者在1年内复发。电复律在CA患者中的应用,短期成功率喜人,但中长期结果却不尽如人意,患者往往难以维持窦性心律,并且电复律较高的并发症风险同样值得关注。

3.3 导管消融

越来越多的证据表明,诊断CA后早期房颤消融可能与改善手术和临床结局有关。然而,导管消融治疗CA患者房颤的经验仍然十分有限。一方面,CA患者越早接受导管消融越可能从中获益;另一方面,接受房颤导管消融还是房室结消融并植入永久起搏器,二者之间孰优孰劣,尚无定论。

在一项小样本回顾性研究中,Donnellan等[33]调查了ATTR-CA患者接受房颤消融对心律失常复发、死亡、卒中及再住院的影响,研究发现消融与减少房颤或心衰住院时间和提高存活率有关,消融在这一人群中早期进行是最有效的。在超过3年的随访中,64%的CA分期Ⅰ或Ⅱ期的患者未再发心律失常,而在Ⅲ期患者中成功率却只有10%(P=0.005)。研究者认为对于药物治疗无效的Ⅰ、Ⅱ期CA合并房颤患者应尽早考虑行房颤消融。Tan等[34]则回顾性分析了接受房颤消融或房室结消融并植入永久起搏器的两组患者,发现两组的症状均得到了改善。对于那些接受了充分抗心律失常药物治疗且房颤控制不佳的患者,导管消融是一个可行的策略。Black-Maier等[35]的发现与前人一致,即对于合适的早、中期CA患者,导管消融是一种可行的策略,而房室结消融合并起搏器植入可能更适合于晚期CA患者。Barbhaiya等[36]同样发现,导管消融治疗晚期CA患者的房颤复发率高,导管消融对这些心律失常的控制作用有限。其机制可能是淀粉样物质沉积与浸润所导致的广泛的左房心内膜电压异常,致使患者心房基质较差,房颤复发率高。因此,对于此类患者,传统的肺静脉隔离以抑制触发和左房线性消融以防止折返的策略可能无效。

4 存在的问题及展望

随着CA患者治疗策略的迅速发展,影像学的基本目标是关注CA的早期诊断,使用先进的心房成像技术来评估患者的患病风险是一个新兴的研究领域[37]。筛查早期CA患者的左房功能有助于识别亚临床房性心肌功能障碍和未来心律失常事件的高危患者[38-39],并帮助筛选出那些可能受益于疾病监测或调整药物治疗的患者。Henein等[39]研究发现,左房功能(心肌应变率)降低是房性心律失常事件的有力预测因子。在其发生之前,淀粉样物质沉积导致的心房机械功能障碍可能早已发生。提示我们需要定期监测心房功能,而不是心房大小,以发现房性心律失常的高危患者。类似的,Rausch等[40]也发现CA患者左房心肌应变和应变率参数均显著降低,即使是窦性心律的CA患者左房应变值也较低。

未来尚需要进一步评估CA节律控制的最佳策略,以此确定不同程度的CA患者房颤治疗的最佳方法。考虑到房颤消融在普通心衰人群中的益处已被证实[41],还需要更多的研究来比较CA患者接受消融的获益情况。

有学者认为,房颤可能不是血栓栓塞的主要原因,二者可能均是心房心肌病的潜在标志。研究表明,48%的ATTR患者在诊断疾病之前就已诊断为房颤[17],这可能一定程度上支持了上述观点,重申了对房颤患者可能需要进行彻底的评估：如果存在危险信号,则应考虑筛查CA。同样地,目前在普通人群中导管消融治疗房颤的远期成功率仍不尽如人意,原因之一可能是其中混入了一定数量的未被发现的CA患者。早期识别CA合并房颤患者,制定恰当的管理策略,并对其进行严密的监测以及综合管理至关重要。

利益冲突：无