原发性肝癌局部治疗的研究进展

倪佳涛, 车斯尧

作者单位: 524023 广东 湛江,广东医科大学 第一临床医学院(倪佳涛,车斯尧);525299 广东 茂名,高州市人民医院 肝胆外科(车斯尧)

GLOBOCAN数据库显示肝癌是常见的实体肿瘤,在全球肿瘤发病率中排名第6位,死亡率排名第4位[1]。截至2020年,肝癌新发病例数达90万以上(占全球癌症发病的4.69%),死亡的病例数达83万以上(占全球癌症死亡的8.30%),死亡人数趋近新发病人数[2]。肝癌的预后较差,主要原因是其复发率及转移率高[3]。由于肝癌起病隐匿且进展迅速,以及高复发性和高侵蚀性等特征,导致绝大部分肝癌患者出现临床症状并确诊时已经进入到了晚期阶段,错过了手术切除的最佳治疗时间。20世纪90年代以来,随着生物、电子科技的蓬勃发展,在与医学的碰撞中使得局部治疗得到飞跃提升,局部治疗逐渐成为晚期肝癌患者的福音。局部治疗的方式多种多样,主要包括肝动脉栓塞化疗术(transarterial chemoembolization,TACE)、肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)、射频消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(microwave ablation,WMA)、无水酒精化学消融术(percutaneous ethanol injection,PEI)和冷冻消融(Cryoablation),以及外放射治疗(external beam radiotherapy,EBRT)和内放射治疗。针对不同分期、不同位置的肝癌患者,局部治疗的方式也不相同,根据相应的适应证和优势患者可以有更多的选择[4-7]。2017年最新NCCN指南中,射频、微波、冷冻、无水酒精消融等已被推荐为肝癌局部治疗手段,且对于早期或不可切除的肝癌患者,局部治疗可明显延长患者术后生存期。本文将对近年来局部治疗的研究进展进行综述。

1 肝癌局部治疗类型及疗效

1.1 TACE TACE又称为经肝动脉插管化疗栓塞术。TACE治疗肝细胞癌采用饥饿策略作为治疗策略,其原理是在DSA影像设备引导下,将导管选择性插入肝脏肿瘤供血动脉后,将栓塞剂注入靶向动脉,使靶向动脉闭塞,达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。与传统手术治疗的方式相比,TACE治疗疗效确切且机体损伤小,适应人群广泛。逄晓雷等[8]的研究将接受TACE治疗的254例原发性肝癌患者作为研究对象,结果表明原发性肝癌患者经TACE治疗可改善预后,提高疗效,改善AFP值,且安全性良好。Liu等[9]也通过对2 591例接受手术切除的肝癌患者的临床资料进行回顾性分析,结果表明,肝癌患者术后进行预防性TACE治疗有利于减少残留的肿瘤病灶,但对于肿瘤再次复发无预防作用。类似研究发现,合并微血管浸润的肝癌患者术后预防性TACE治疗可有效延长患者的总生存率及无进展生存率,而且还可以降低3年内肿瘤复发率[10-11]。由此可见,TACE作为单独的治疗模式或术后的补充治疗都是不错的选择。而与传统碘油TACE(conventional iodide TACE,c-TACE)相比,药物缓释微球肝动脉化疗栓塞术(drug-eluting bead TACE,DEB-TACE)似乎更具优势。一项治疗国内肝癌患者的近期疗效和安全性回顾性分析研究认为,接受c-TACE治疗的患者6个月时的复发率高于DEB-TACE(43.3%vs.16.7%,P=0.036),表明DEB-TACE治疗中国肝癌患者的近期疗效优于c-TACE,且并发症的发生率,DEB-TACE组更低[12]。DEB-TACE治疗具有可重复性和稳定性。在制定DEB-TACE策略时,应个体化评估,在治疗中期,需对治疗方案疗效进行评估,为患者调整合适的治疗时间及方案,以获得更优的结果[13]。

1.2 HAIC HAIC是通过经皮穿刺置管于肝动脉,持久地将化疗药物灌注到靶动脉上,使肿瘤所在位置局部药物浓度高,最大程度杀伤肿瘤细胞,同时降低化疗药物的全身毒性。目前HAIC化疗药物的治疗方案未完全统一,既可以单药给药,也可以联合给药。使用的药物包括:顺铂、5-氟尿嘧啶、干扰素、奥沙利铂、表柔比星、FOLFOX等。近年来,FOLFOX化疗方案受到更多的关注,但对于同样接受FOLFOX方案的晚期肝癌患者,HAIC治疗组的患者总生存期高于TACE治疗组(23.10个月vs.16.07个月),同时前者的疾病无进展生存期也高于后者(9.63个月vs.5.40个月)[14]。另一项比较HAIC和TACE的疗效的Meta分析结果也显示,与TACE组相比,HAIC组在客观缓解率(ORR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、1年总生存期、2年总生存期等方面具有更明显的优势[15]。以FOLFOX化疗方案为主的HAIC治疗无论是在肝癌患者术前的降期或是术后的辅助治疗方面都展现出令人满意的治疗效果[16],它具有不良反应率低,生存获益高等优势。

1.3 RFA RFA是在血管造影机、CT、B超等成像设备的引导下,在肿瘤组织中插入电极针,通过释放热量,使局部区域内的组织细胞发生凝固性变性坏死,达到治疗目的。周宇等[17]回顾性分析62例肝癌患者的临床数据,发现采用RFA治疗原发性肝癌患者,可获得较好的短期临床疗效。同时RFA可以通过多点消融的方式提高远期疗效,还可以降低AFP和CEA等肿瘤标志物水平[18]。吴林鸿等[19]认为对于最大径<3.0 cm的肿瘤RFA可作为首选治疗手段,其研究表明,肿瘤≤3.0 cm全部达到完全消融灭活,完全消融率为100%(47/47),患者1、3、5年生存率为78.7%、50.4%、28.9%,平均生存期21.8个月,肿瘤最大径3.0～5.0 cm,完全消融率为83.3%(10/12),局部复发率为12.5%(3/24);最大径≥5.0 cm的完全消融率为66.6%(4/6),局部复发率20.0%(1/5),因此对于肿块最大径>3.0 cm的肝癌,可采用射频消融联合其他非手术手段叠加的方式进行治疗。

1.4 MWA MWA通过利用微波的热效应,在影像设备引导下,将微波天线插入到肿瘤组织中,并发射微波产生高温,使肿瘤组织发生凝固性变性坏死,以此达到杀灭肿瘤的效果。与RFA相比较,由于微波的传导不依赖组织的导电性,受组织炭化和脱水的影响小,因此MWA的消融面积更广泛,且肿瘤内的温度足够高,完成肿瘤组织消融所需要耗费的时间就更少,肿瘤灭活的效果就更好,受血流灌注引起的冷却效应的影响也较小。临床研究表明,对于早期肝癌,尤其是最大径≤2 cm的肿瘤,在腹腔镜、经皮情况下均可以采用MWA治疗,其效果与肝切除效果相近[20]。周江敏等[21]研究通过对254例接受MWA的肝癌患者进行回顾性分析,其结果表明,肿瘤在特殊部位的患者与不在特殊部位的患者其中位总生存期相仿(62个月vs.70个月),差异无统计学意义(P>0.05)。提示消融的安全性与临床效果与肿瘤的位置无关。其研究还通过对5个变量进行Logistic回归分析显示,结果显示肿块最大径>3 cm是不完全消融的独立危险因素。总体而言,MWA治疗肝癌患者的总体是安全有效的,且对于肿瘤在特殊部位的患者能达到很好的效果。

1.5 PEI PEI又称无水酒精化学消融术,其原理是在超声或CT引导下,将无水酒精注射入瘤体内,使肿瘤及相关细胞脱水、变性及坏死,从而达到治疗的目的;同时注入瘤体内的无水酒精借助肿瘤包膜的完整性而能在瘤体内保持短时间的高浓度和高渗状态,短时间内即能遍布整个瘤体,进一步促进肿瘤坏死,对肿瘤周围正常组织的损伤也较小。Pompili等[22]通过回顾性分析发现,就5年生存率而言,PEI和RFA在治疗肿块最大径<2 cm的肝癌患者疗效相仿,但是接受PEI的患者肿瘤局部进展和累计复发率更高;而对于单个肿块最大径≤5 cm的肝癌患者,PEI治疗的总生存期和癌症特异性生存期与RFA相仿,提示对于有RFA禁忌证或不愿接受RFA的患者,PEI是一个选择[23]。同时,研究表明,在行PEI时,单用无水酒精治疗经常会有肿瘤周边存在癌细胞残留,而在注射无水酒精时加用碘化油,有助于酒精维持在渗透性相对较高的状态,并且两者同属一类型,都是末梢型栓塞剂,两者合并使用可以更加有效地提升肿瘤栓塞的效果,且通过到达末梢血管发挥介入效果,提升瘤体的灭活疗效,促使患者获得更多无疾病进展的生存时间,应用效果突出[24]。

1.6 冷冻消融 冷冻消融在20世纪80年代已应用于临床治疗转移性肝癌,通过影像设备引导特殊的探针插入肿瘤区域,通过探针向肿瘤区域输送液态氮或其他冷冻介质,使其温度迅速降低到极低的水平,其产生的低温使细胞外电解质浓缩到有害程度、细胞膜类脂质蛋白复合体变性、细胞内外形成冰晶破坏细胞膜等机制使肿瘤细胞死亡。Kim等[25]认为冷冻消融是一种安全有效的手术治疗方式,可延长早期肝癌患者的生存时间,且最小消融边缘<5 mm是与肿瘤进展相关的唯一危险因素。而氩氦刀冷冻消融作为其主力军,其疗效是值得肯定的,实验证明,采用该方式对肝癌患者进行治疗,能够有效提高患者的生存率,提高患者的生存质量,降低治疗后并发症的发生率,且该治疗方式与RFA及MWA在治疗肝癌的消融效率、远期生存率方面疗效相仿[26-27]。但由于RFA和MWA存在散热效应可能导致血管周围肿瘤的无效消融,而冷冻消融不存在这种效应,因此冷冻消融更适合用于肝肿瘤靠近关键结构的患者[28]。

1.7 EBRT EBRT即外放射治疗,其原理在于通过放疗设备直接辐射肿瘤及其周围部分正常组织,通过调节辐射剂量体外放疗肝癌患者单个或多个病变区域的治疗方法。随着科技的发展,放疗设备不断被完善,人类不断对肝癌生物学特性进行探索,不断加深认识,传统观点中认为的肝癌不适用于放射治疗的观点已被推翻,在肝癌的综合治疗中,放射治疗的地位不断被提升,目前的外放射治疗以立体定向放疗、适形放疗技术、调强放疗技术为主。Hong等[29]研究表明,立体定向放疗在治疗早期肝癌患者中,其总生存期、局部控制率与射频消融相仿。König等[30]也认为对部分肝癌患者可单独选用立体定向放疗,其获益与手术、消融相似,晚期患者也可通过姑息放疗来缓解症状及控制转移灶。而对于适形放疗技术,刘永志等[31]通过对62例给予三维适形放疗治疗原发性肝癌患者进行随访,研究结果显示治疗后患者治疗总有效率66.13%,治疗后1年、3年生存率分别为74.19%和41.94%,说明三维适形放疗技术在治疗原发型肝癌患者不管是在近期还是远期疗效都很好,且相对不良作用较少。而Hou等[32]通过对118例分别接受三维适形放疗和调强放疗的肝癌患者研究对比其疗效,其中64例接受三维适形放疗治疗,中位放疗剂量为54 Gy(1.8～2.0 Gy/次);54例接受调强放疗治疗,中位放疗剂量60 Gy(2.5～4.0 Gy/次),结果显示调强放疗治疗组患者无论是ORR还是癌栓缓解率都优于三维适形放疗治疗组,且前者患者中位生存时间较后者更长(15.47个月vs.10.46个月,P<0.05),1年总生存率(59.3%vs.35.8%,P<0.05)。总体而言,对于晚期不可切除或全身状况较差无法耐受手术的肝癌患者可以建议行外放射治疗。

1.8 内放射治疗 内放射治疗又称为近距离放射治疗,是指将放射源直接植入患者肿瘤所在的部位,利用低剂量辐射对肿瘤进行近距离放射的治疗方法,主要包括:90Y微球疗法、131I单克隆抗体、放射性碘化油、125I粒子植入等[33-34]。在欧美国家,目前应用广泛的是90Y微球疗法。Sangro等[35]通过多中心、回顾性的队列研究,证明该疗法能够延长肝癌患者的生存期。有研究将90Y微球疗法与传统TACE进行疗效对比,结果表示两者间生存期差异无统计学意义,但90Y微球疗法有更高的肿瘤应答率(49%vs.36%,P=0.052)和更长的疾病进展时间(13.3个vs.8.4个月,P=0.046)[36]。而在国内,应用相对广泛的是125I粒子植入,研究证明,CT引导下125I粒子植入在治疗早中期肝癌的近期疗效、安全性与微波消融结果相仿,二者术后2年生存率接近,但125I粒子植入可降低患者术后半年时的血清肿瘤标志物水平及术后2年复发率[37]。Chen等[38]通过实验发现125I粒子植入联合TACE可有效延长患者的中位总体生存时间和无进展生存时间,125I粒子植入联合TACE的客观反应率明显高于单纯TACE治疗。表明内放射治疗是一种安全、微创的治疗方式。

2 小结与展望

综上所述,肝癌局部治疗凭借创伤小、恢复快、疗效确切等优点成为肝癌治疗的重要方式。在肿瘤免疫治疗的时代背景下,传统的局部治疗模式受到了挑战,局部治疗联合不同种类免疫检查点抑制剂显示出了令人瞩目的成果,局部治疗可诱导免疫反应,可与肿瘤免疫治疗协同作用,有效提高抗肿瘤疗效,延长患者生存期,但目前该治疗模式还未规范化。随着对肝癌生物学特性的不断探索,肝癌局部联合免疫治疗的模式不断完善,未来肝癌患者将会有更多、更有保障的选择。