膈下逐瘀汤治疗非酒精性脂肪性肝病的系统评价与Meta 分析

李安琪，全家欣，王丽寒，王 锐，杨 婧

（黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040）

非酒精性脂肪型肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是以组织学或影像学证实的肝脏脂肪变性为特征、与代谢因素有关异质性疾病。NAFLD 是一种慢性肝脏疾病，包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪型肝炎（nonalcoholic fatty steatohepatitis，NASH），而NASH 是肝硬化、肝细胞癌（hepatocellular carci‐noma，HCC）的风险因素，尤其是在纤维化阶段，其进展会成倍增加肝脏相关死亡率的风险［1，2］。值得注意的是，尽管HCC 大多是在肝硬化的基础上发展的，但也可以在非肝硬化的病理状态下形成。NAFLD 与代谢、遗传与表观遗传和应激等因素有关，对肝外器官及调节途径都有影响［3］。鉴于代谢障碍在NAFLD 中的重要作用，国际专家小组于2020 年提出将其更名为“代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction‐associated fatty liver disease，MAFLD）”［4］。更名后MAFLD 的诊断标准已从之前的排他性诊断变为更为积极的肯定性诊断。由于MAFLD 术语未得到世界范围的认可，具体诊断也未建立，故本文仍沿用NAFLD。

NAFLD 患者通常具有代谢综合征的一个或多个特征，如肥胖、高血压、高脂血症、胰岛素抵抗或糖尿病，这些疾病也是NAFLD 的高危因素［5］。目前NAFLD 临床治疗主要依靠改变生活方式、纠正与NAFLD 相关的代谢紊乱以及治疗肝损伤。然而，这些治疗方案往往具有副作用并且疗效有限。现代医学已经从分子和蛋白质组学的层面对NAFLD 进行了深入的研究，相关新药的研发和临床应用也已经取得长足的进步，但依然缺乏理想的有效药物［6］。越来越多的药理学证据表明，中药可通过抑制肝脏脂肪变性和炎症的发展来防治NAFLD［7，8］。中药具有多靶点、价格低廉、不良反应少等优点，对NAFLD 的治疗效果在临床实践过程中得到了广泛认可。膈下逐瘀汤选自王清任所著《医林改错》，是一种经典的中药复方，具有活血化瘀的功效，临床已经用于预防和治疗NAFLD，并显示出治疗潜力。但是多数研究报道都存在样本量少、评价临床疗效的标准不统一等问题，很难客观判断其临床疗效。本文对NAFLD 用于膈下逐瘀汤临床治疗的随机对照试验进行Meta 分析，以期提供合理的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

利用计算机检索英文数据库PubMed、EM‐base、The Cochrane Library、MEDLINE；中文数据库：中国知网数据库、维普期刊数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库。此外，还在世界卫生组织国际临床试验注册平台和临床试验网站（Clini‐cal Trials.gov）上检索中国正在进行的与本研究相关的试验和随机对照试验。检索时限为各数据库自建库至2023 年3 月15 日，检索语种为中、英文，根据 PICO 原则并采取主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词：膈下逐瘀汤、膈下逐瘀汤加减、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、代谢相关脂肪性肝病、随机对照试验；英文检索词：Gexia Zhuyu decoction、modified Gexia Zhuyu decoction、GexiaZhuyu Tang、Nonalco‐holic fatty liver、Nonalcoholic fatty liver disease、non‐alcoholic steatohepatitis、metabolic associated fatty liverdisease、randomized controlled trial、placebo。通过审读标题和摘要，根据纳入标准对文献进行初筛，然后阅读整篇文章复筛文献，并在此基础上检索关联文献作为补充。本研究已在国际前瞻性系统评价注册中心PROSPERO 上进行注册，注册号为CRD42022377283。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：膈下逐瘀汤治疗NAFLD 的临床随机对照试验；（2）研究对象：原始研究中诊断为NAFLD 的患者，不限制患者的性别、年龄、种族、国籍和合并症。检索结果符合中国伦理学学会相关制度；（3）干预措施：治疗组为单纯予以膈下逐瘀汤或其他药物联合使用，对照组为除膈下逐瘀汤以外的任何治疗方法（允许有多个）；（4）结局指标：临床总有效率、肝功能指标（ASL、ALT、GGT）、血脂指标（TC、TG 等）、肝纤维化指标（HA、PCⅢ、IV‐C、LN）、体重指数（BMI）、超声影像学变化，并对以上指标进行了治疗前和治疗后的数据比较。

1.2.2 排除标准 （1）动物实验、病例报告、非随机对照试验、综述；（2）诊断标准和（或）疗效判定标准不明确的患者；（3）其他可导致肝脂肪变的原因，如酒精性肝病、基因3 型丙肝病毒感染、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性和药物性肝炎等，并判断是否合并慢性乙肝等肝脏疾病。肝硬化、肝癌、需要肝移植的严重肝病及其他病情复杂和严重的患者；（4）不能提供有效结局指标数据或实验设计方案不严谨的研究。

1.3 文献筛选与数据提取

由2 位研究者独立进行文献筛选与数据提取。首先把检索出的参考文献导入到EndNote X9 软件中提出重复文献，再结合基于人工智能研发的循证医学文献筛选管理系统（EBMAI‐Reviewer），阅读所有文献的标题及摘要，剔除不符合标准的文献。其次，全篇阅读可能符合纳入标准的文献以确定是否纳入。若出现不同意见，由第3 位研究者共同参与讨论。最后提取纳入文献中的相关数据，具体内容包括：文献基本信息（标题、期刊、作者、出版日期）、患者基本信息（基线水平、病例数等）、干预措施信息（治疗组和对照组的治疗方式、疗程等）、临床指标信息（临床总有效率、临床疗效指标、药物不良事件）。所有数据均记录在预先设计的表格中，同时提取偏倚风险评估的关键因素。

在纳入研究中同时包含2 个或2 个以上干预组的情况下采用多臂实验资料提取方法。选择Co‐chrane 评估手册推荐的处理方法：（1）纳入一组与研究相关的干预组，排除其他干预组；（2）当干预组均与研究相关时，将被纳入干预组公用的对照组拆分并分别编入2 个或2 个以上的干预组，再加以分析比较。

1.4 文献质量评价

参照Cochrane Handbook 中的“偏倚风险评估”工具，2 位研究者“背对背”为纳入的文献的质量进行评估，评价指标涵盖以下7 个方面：随机序列的产生、分配隐藏、研究者与受试者盲法、结局评价者盲法、结局数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。每个项目都可以描述为“低偏倚风险”、“高偏倚风险”、“未知”，最终综合以上条目评价，得出偏倚风险评价图，初步得出每篇文献的质量结果。如2 名研究者出现分歧，再由第3 名研究者单独评定，并由3 位研究者共同协商决定评定结果。

1.5 统计学处理

Meta 分析采用Cochrane 协作网提供的Rev‐men5.4.1 软件，将提取的结局指标分门别类录入相应组别进行数据处理和分析。二分类变量被描述为相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI），连续变量被描述为加权均数差（WMD）或标准均数差（SMD）及其95%CI（因RevMan5.4.1 自动加权，所以软件中的MD就代表WMD）。采用卡方检验进行异质性分析，结果用I²表示（检验水准为α=0.1）。（1）若各项研究之间不存在统计学异质性（P≥0.1，I²<50%），选择固定效应模型合并效应量进行分析。（2）若各项研究之间存在统计学异质性（P<0.1，I²≥50%），可采用亚组分析，尽可能探究异质性来源。如果无法消除异质性，则用随机效应模型合并效应量进行分析。Meta 分析的结果用森林图表示，纳入文献数≥10 的研究同时观察漏斗图以判断文献是否存在发表偏倚。此外，统计指标为连续型变量的研究必须有均数及其标准差，若未给出则使用既定的方法来估算未报告的均数和标准差［9］。

2 结果

2.1 文献检索结果和基本特征

通过检索数据库，初次检索出475 篇相关文献，阅读标题、摘要和全文后最终纳入11 篇文献［10‐20］，均为随机对照试验。纳入研究对象993 例，其中治疗组499 例，对照组494 例，各组基线水平差异无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。纳入文献的筛选流程以及基本特征见图1、表1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Flowchart of the study selection process

表1 纳入文献基本信息Tab 1 Basic characteristics of included articles

2.2 纳入研究质量评价

对全部纳入的文献进行Cochrane 风险偏倚评估，结果见图2、3。所有研究都没用提及研究者和受试者盲法、结局评价者盲法以及其他偏倚来源。

图2 纳入文献偏倚风险Fig 2 Rsk of bias in included literature

图3 偏倚风险总结Fig 3 Bias of risk summary

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 临床总有效率 对于 NAFLD 的保肝治疗目前尚缺乏统一的疗效评估标准，本研究由所纳入的试验自行定义治疗是否有效的判断标准，整体有效指标包括原始研究中归为的治愈、显效和有效，整体无效指标即原始研究中归为的无效。

共9 项研究［10，12‐18，20］报告了临床总有效率。异质性检验结果（P>0.1，I²=0%）说明各项研究间不存在统计学上的异质性，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），Z=6.58（P<0.05），表明两组间差异具有统计学意义，膈下逐瘀汤能明显提高治疗NAFLD 的临床总有效率。见图4。

图4 临床总有效率的森林图Fig 4 Forest plot of total clinical effective rate

2.3.2 肝功能指标ALT 的Meta 分析 共有10 项研 究［10，11，13‐20］报 告 了 治 疗 前 后 患 者 丙 氨 酸 氨 基 转 移酶（ALT）水平的变化情况。异质性检验结果（P<0.1，I²=91%）提示各研究间存在统计学异质性，逐个剔除各项试验，发现在排除徐水根等［13］的文献后，仍表现出明显异质性（P<0.1，I²=87%），故采用随机效应模型进行合并分析。依据纳入研究中对照组采用中药或西药将其分为（1）“膈下逐瘀汤组vs.西药组”和（2）“膈下逐瘀汤组vs.中药组”。结 果 显 示，［亚 组①WMD= −14.93，95%CI（−18.66，−11.20），Z=7.84（P<0.05）；亚 组②WMD=−3.97，95%CI（−8.01，0.07），Z=1.93（P=0.05）］，表明膈下逐瘀汤组降低ALT 的水平明显优于西药组，差异具有统计学意义。见图5。

图5 治疗后治疗组与对照组ALT 比较的森林图Fig 5 Forest plot of ALT comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.3 肝功能指标AST 的Meta 分析 共有9 项研究［10，11，13‐16，18‐20］报 告 了 治 疗 前 后 患 者 天 冬 氨 酸 氨 基 转移酶（AST）水平的变化情况。异质性检验结果（P<0.1，I²=94%）提示各研究间存在统计学异质性，逐一剔除各项试验，发现在排除徐水根等［13］的文献后，仍表现出明显异质性（P<0.1，I²=79%），故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，WMD=−10.89，95%CI（−15.41，−6.37），Z=4.72（P<0.05），表明治疗组降低AST水平的疗效明显优于对照组，两组比较差异具有统计学意义。亚组分析表明，与西药相比，膈下逐瘀汤降低AST的疗效更为明显：［亚组①WMD=−13.25，95%CI（−18.10，−8.41），Z=5.36（P<0.05）；亚组②WMD=−2.70，95%CI（−6.94，1.54），Z=1.25（P>0.05）］。见图6。

图6 治疗后治疗组与对照组AST 比较的森林图Fig 6 Forest plot of AST comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.4 肝功能指标GGT 的Meta 分析 共有5 项研究［10，14‐16，19］报 告 了 治 疗 前 后 患 者 谷 氨 酰 转 肽 酶（GGT）水平的变化情况。异质性检验结果（P<0.1，I²=98%）提示各研究间存在统计学异质性，逐一剔除各项试验，发现在排除邓芳等［16］的文献后，仍表现出明显异质性（P<0.1，I²=79%）故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，WMD=−14.29，95%CI（−26.53，−2.05），Z=2.29（P<0.05），表明治疗组降低GGT 水平明显优于对照组，两组比较差异具有统计学意义。亚组分析表明，与西药相比，膈下逐瘀汤能显著降低GGT 的水平：WMD=−9.30，95%CI（−15.78，−2.81），Z=2.81（P<0.05）。见图7。

图7 治疗后治疗组与对照组GGT 比较的森林图Fig 7 Forest plot of GGT comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.5 血脂指标TC 的Meta 分析 共有8 项研究［10，13，14，16‐20］报告了治疗前后患者总胆固醇（TC）水平的变化情况。异质性检验结果（P<0.1，I²=99%）提示各研究间存在统计学异质性，逐一剔除各项试验，发现在排除易小琴等［14］的文献后，仍表现出明显异质性（P<0.1，I²=71%）故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，WMD=−0.88，95%CI［−1.88，0.11］，Z=1.74（P>0.05），表明治疗组相较于对照组降低TC 水平的疗效相当，没有统计学上的差异。见图8。

图8 治疗后治疗组与对照组TC 的森林图Fig 8 Forest plot of TC comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.6 血脂指标TG 的Meta 分析 共有8 项研究［10，13，14，16‐20］报告了治疗前后患者三酰甘油（TG）水平的变化情况。异质性检验结果（P<0.1，I²=99%）提示各研究间存在统计学异质性，逐一剔除各项试验，发现在排除易小琴等［14］的文献后，仍表现出明显异质性（P<0.1，I²=84%）故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，WMD=−0.50，95%CI［−1.05，0.06］，Z=1.76（P>0.05），表明治疗组较对照组降低TG 水平疗效不明显，差异无统计学意义。见图9。

图9 治疗后治疗组与对照组TG 的森林图Fig 9 Forest plot of TG comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.7 血脂其他指标的Meta 分析 陈珺明等［20］的研究的报道了膈下逐瘀汤可降低低密度脂蛋白（LDL）水平。与同组治疗前及对照组治疗后相比，治疗组治疗后LDL 水平均明显降低，且差异均具有统计学意义（P<0.05）。

共有2 项研究［18，19］报告了治疗前后患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）水平的变化情况。异质性检验结果（P>0.1，I²=0%）提示各研究间不存在统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并分析。结 果 显 示，WMD= −0.30，95%CI［−0.54，−0.06］，Z=2.48（P<0.05），表明治疗组比对照组更能显著降低LDL‐C 水平，差异具有统计学意义。见图10。

图10 治疗后治疗组与对照组LDL‐C 的森林图Fig 10 Forest plot of LDL-C comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.8 肝纤维化指标的Meta 分析 王希等［15］的研究报道了膈下逐瘀汤可降低透明质酸（HA）和Ⅲ型前胶原（PCⅢ）水平。与同组治疗前和对照组治疗后相比，治疗组治疗后HA 和PCⅢ水平均明显降低，且差异均具有统计学意义（P<0.05）。

共有2 项研究［11，15］报告了治疗前后患者Ⅳ型胶原（Ⅳ‐C）水平的变化情况。异质性检验结果（P>0.1，I²=0%）提示各研究间不存在统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，SMD=−1.15，95%CI［−1.48，−0.81］，Z=6.77（P<0.05）（因2 项研究采用不同的测量单位，所以选择SMD作为效应量），表明治疗组在降低Ⅳ‐C 方面效果优于对照组，差异具有统计学意义。见图11。

图11 治疗后治疗组与对照组IV‐C 的森林图Fig 11 Forest plot of IV-C comparison between the treatment group and the control group after treatment

共有2 项研究［11，15］报告了治疗前后患者层粘连蛋白（LN）水平的变情况。异质性检验结果（P<0.1，I²=77%）提示各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，SMD=−1.49，95%CI（−2.23，−0.75），Z=3.97（P<0.05）（因2 项研究采用不同的测量单位，所以选择SMD作为效应量），表明治疗组与对照组相比可显著降低LN水平，差异具有统计学意义。见图12。

图12 治疗后治疗组与对照组LN 的森林图Fig 12 Forest plot of IV-C comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.9 BMI 值 的Meta 分 析 共 有2 项 研 究［17，18］报告了治疗前后患者BMI 值的变化情况。异质性检验结果（P<0.1，I²=86%）提示各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行合并分析。结果显示，WMD=−1.61，95%CI（−4.77，1.54），Z=1.00（P>0.05），表明治疗组较对照组降低BMI 值疗效不明显，两组间差异比较无统计学意义。见图13。

图13 治疗后治疗组与对照组BMI 的森林图Fig 13 Forest plot of LDL-C comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.3.10 超声影像学的Meta分析 共纳入了3 项研究，但郑娜等［17］的研究结局指标与其他2 项不一致，无法对其进行Meta 分析，仅对其进行描述性分析，结果表明，治疗组治疗后的肝脏B 超积分低于同组治疗前和对照组治疗后，差异均具有统计学意义（P<0.01）。

共有2 项研究［18，20］报告了超声复常率。异质性检验结果（P>0.1，I²=0%）提示各研究间不存在统计学异质性，故采用固定效应模型进行合并分析。结果显示，RR=1.94，95%CI（1.45，2.60），Z=4.48（P<0.05），表明治疗组与对照组相比可显著改善肝脏脂肪变性，两组差异具有统计学意义，并且是有利的结果。见图14。

图14 治疗后治疗组与对照组超声复常率的森林图Fig 14 Forest plot of the rate of ultrasound renormalization comparison between the treatment group and the control group after treatment

2.4 发表偏倚

通过绘制横坐标为RR值，纵坐标为LogRR值的标准误的漏斗图对本研究的主要结局指标临床总有效率进行发表偏倚分析（图15）。结果显示漏斗图左右不完全对称，表明可能存在一定的发表偏倚，在一定程度上会影响合并效应量。可能与一些研究纳入研究对象例数较少、药物组成复杂、NAFLD病情进展程度不一致以及阴性结果未发表等因素有关。

图15 临床总有效率的Meta 分析漏斗图Fig 15 Funnel plot of total clinical effective rate

3 讨论

NAFLD 在全球范围内发病形势日益严峻，在临床上通常是无症状，但随着时间推移可发展为肝硬化，并且患HCC 的风险会大大增加［21］。对于NAFLD 病理、生理机制的研究数十年来从未停歇，尤其是近年来在分子层面上代谢组学、蛋白质组学、转录组学等技术掀起的阵阵热潮，将NAFLD 的机制从“双重打击”学说延伸到“多重打击”学说［22］。目前NAFLD 药物治疗主要包括抗氧化剂、代谢修饰剂、胰岛素增敏剂、抗纤维化药物、肝细胞保护剂等，我国指南推荐患有NASH 特别是合并严重纤维化患者选择保肝药物单药治疗，疗程需1 年以上，但目前尚无被批准用于治疗的有效药物［23］。在中医理论中，NAFLD 属于胁痛、痞满、积聚等范畴，其病机多为情志失调、饮食不节导致脾失健运，最终因气滞血瘀而伤肝损脾［24］。目前中医和西医对于治疗NAFLD 均没有明确疗效的药物，因此二者之间需各取所长、取长弃短。

本文对膈下逐瘀汤治疗NAFLD 的临床疗效进行Meta 分析，结果表明，在NAFLD 患者中，用膈下逐瘀汤治疗可以更有效地减轻肝细胞的损害，改善肝功能和肝脏脂肪变形程度，提高治疗总有效率。

在实验研究方面，已有多项研究显示膈下逐瘀汤具有改善脂质代谢、减少肝细胞脂质内沉积的作用。Zhao 等［25］研究显示，膈下逐瘀汤能改善高脂蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导的NAFLD 小鼠模型的脂质代谢紊乱，可降低肝脏TG 水平，升高血清TG 水平。朱晓松等［26］研究表明，膈下逐瘀汤可降低高脂饮食诱导的NAFLD 模型大鼠肝组织和血清中的TC、TG 水平，机制可能是通过减少CD62P 的表达从而促进肝脏脂质代谢。但本研究显示，膈下逐瘀汤与其他治疗方法相比降低TC 和TG 水平作用不明显，差异比较无统计学意义，具体原因及机制尚不清楚。而且也没有显著的降低BMI 值的效果，可能与病例较少和疗程较短有关。纳入文献中未见膈下逐瘀汤发生药物不良事件，提示膈下逐瘀汤可安全用于NAFLD 的肝损伤的治疗。

本研究的局限及不足之处如下（1）此次纳入的文献均为中文文献，且数量受限；（2）Meta 分析HA、PCⅢ、肝脏B 超评分时纳入的文献均仅有1 篇，分析BMI、LDL‐C、Ⅳ‐V、LN 及超声复常率时纳入的文献均仅有2 篇，病例数太少，在结论的可信度上可能会存在争议。本研究通过对国内外权威数据库进行全面检索，依然未能纳入国外的研究，说明国外研究仍较缺乏，这可能是由于膈下逐瘀汤为古方，组成复杂，作用机制及靶点尚未明确，国外的医生及科研人员尚未认同其临床疗效；（3）纳入文献中只有4 篇提及了具体方法。陈珺明等［20］随机分配患者的方法是按临床医师的判断分配；郑娜等［17］随机分配患者是按照入院顺序，存在不尽合理的分配方式。特别是纳入的所有文献中都没有说明盲法及分配隐藏，这很容易导致偏倚产生，从而影响Me‐ta 分析的可信度；（4）本研究所纳入的文献均缺乏对肝脏进行活检的组织学证据，可能会在一定程度上限制对膈下逐瘀汤疗效方面的深入研究，影响临床疗效的总体评价；（5）纳入文献均缺少对患者长期随访的记录，且较少提及药物不良反应，缺乏数据来支撑膈下逐瘀汤对NAFLD 的长期疗效及安全性，不利于膈下逐瘀汤在临床上的广泛应用；（6）在所有参与评价的指标中，除了临床总有效率，超声复常率、LDL‐C、Ⅳ‐C、LN 外，其余的研究均存在较大的异质性，且通过分析异质性来源仍不能消除。

膈下逐瘀汤治疗NAFLD 在国内、国外的认可度，目前亟需规范相关临床试验，提高整体研究质量。为此提出以下建议：（1）在进行膈下逐瘀汤治疗NAFLD 的临床随机对照研究时，应重点考虑各种可能会导致研究发生偏倚的因素并详细记录，尽量减少偏倚的发生；（2）加强对患者的随访记录并且准确记录治疗过程中的不良事件；（3）肝纤维化为NAFLD 的主要病理过程之一，其发展程度是预测NAFLD 不良预后的最重要危险因素［27］。肝纤维化早期有希望得到改善甚至逆转其进展，检测肝纤维化相关指标对指导临床意义重大。众所周知2 型糖尿病也与NAFLD 密切相关，对于NAFLD 患者需常规检测空腹血糖（FBG）或糖化血红蛋白（HbA1c）。但大部分研究对肝纤维化和血糖相关指标的检测尚有欠缺，应引起更高的重视。

综上所述，未来需更多治疗NAFLD 患者的高质量、前瞻性、多中心的临床试验，为膈下逐瘀汤进一步在临床上推广提供循证医学依据。

作者贡度说明：

李安琪：负责课题设计，资料分析，撰写论文；王锐：负责修改论文；全家欣、王丽寒：负责收集资料、进行文献统计学处理及数据分析；杨婧：负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

所有作者声明不存在利益冲突关系。