原发性局灶节段性肾小球硬化症的病理亚型与临床疗效的相关性分析

王羽，吴超，汪裕伟，李洪飞

（1.皖南医学院第二附属医院肾内科，安徽芜湖 241002；2.皖南医学院病理生理学教研室；3.皖南医学院弋矶山医院肾内科；4. 辽宁省军区沈阳第十五离职干部休养所）

节段性肾小球硬化症（FSGS）是成人和儿童肾病综合征的常见原因之一，其进展到终末期肾病（ESRD）的风险很大［1-3］。流行病学调查发现在过去20年中，FSGS的发病率一直在上升。根据国际肾脏病理组织协会的分类标准［4］，FSGS 分为5个亚型，分别为非特殊型、门部型（有的文献也称为门周型）、细胞型、顶端型以及塌陷型，不同亚型之间的组织形态学改变不尽相同，同时患者的临床疗效也有所区别。关于FSGS的病理亚型与患者疗效的相关性报道很多，但结论并不统一。我国和美国均以非特殊型患者临床疗效最佳，患者的存活时间最长，各病理亚型的构成比相近，但是其他病理类型的分布情况以及疗效存在明显的地区差异［5-6］。研究发现造成这种差异的原因是遗传背景和地区环境因素决定的［7-8］。由于FSGS在地区分布上存在的差异，我国国土面积大，各个地区都有很大的差异，所以本研究拟探讨皖南地区各病理亚型FSGS患者流行病学分布特征以及FSGS病理亚型对患者临床疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2011年7月至2018年10月在皖南医学院弋矶山医院肾内科住院经肾活检确诊为原发性FSGS 患者126 例为研究对象。其中男72例，女54例，年龄12～86岁。

1.2 病理分型

1.2.1 肾脏活组织检查方法 在B 超引导下行肾穿刺活检术，所取肾活检组织制片后，常规行光镜（HE 染色、PAS 染色、PASM 和Masson 染色）及免疫病理（原位免疫酶标或免疫荧光）检查，对于少部分诊断存在困难的患者进行电镜检查，检查视野下的肾小球不少于10个。

1.2.2 病理诊断及分型 FSGS 病理诊断参照2004年国际肾脏病理协会制定的FSGS病理学诊断和分型标准（即哥伦比亚分类标准）［4］，FSGS 按照肾活检镜下的结果可分为非特殊型、门部型、细胞型、顶端型及塌陷型5型。

1.3 观察指标 患者的发病年龄、肉眼血尿、血肌酐、血压、24 h 尿蛋白定量、肾小球滤过率（GFR）［CG-GFR 公式，男性Ccr=（140-年龄）×体重（kg） ×1.23/血肌酐（μmol/L）；女性Ccr=（140-年龄） ×体重（kg） ×1.03/血肌酐（μmol/L）］、血清免疫球蛋白等实验室检查结果。

1.4 疗效判定标准 患者随访时间均大于6 个月，从患者确诊后在我院接受治疗时开始，随访截点患者转院或者随访时间超过12 个月。患者疗效评定参照中华中医药学会肾病分会制定的《原发性肾病综合征的诊断、辨证分型及疗效评定》［9］。（1）完全缓解：患者多次进行尿蛋白测定为阴性，尿蛋白定量小于0.2 g/24 h，并且血清白蛋白指标要达到正常或接近正常（血清白蛋白大于35 g/L），临床表现为肾功能正常、肾病综合征症状完全消除，持续3个月以上；（2）显著缓解：患者多次进行尿蛋白定量测定结果小于1 g/24 h，并且血清白蛋白显著回升，临床表现为肾功能正常或接近正常，持续3个月以上；（3）部分缓解：患者多次进行尿蛋白定量测定尿蛋白有所减轻，尿蛋白定量维持在（1～2）g/24 h，临床表现为血清白蛋白有改善，肾功能好转，持续3 个月以上；（4）无效：尿蛋白检测结果为尿蛋白及血清白蛋白与治疗前比较差异无统计学意义，临床表现为肾病综合征症状未消除，肾功能无好转。缓解率=（完全缓解+显著缓解+部分缓解）/总人数×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析。计数资料采用［n（%）］表示，采用χ2检验或Fisher 精确检验；计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析。采用Logistic 回归分析影响FSGS 患者临床疗效的因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 FSGS 各病理亚型分布情况 126 例FSGS 患者病理类型为非特殊型56 例，门部型32 例，顶端型25例，细胞型9例，塌陷型4例。

2.2 FSGS 各病理亚型性别分布情况 非特殊型、门部型以及塌陷型以男性患者为主；顶端型和细胞型以女性患者为主。见表1。

表1 FSGS各病理亚型性别分布［n（%）］

2.3 FSGS各病理亚型年龄分布情况 非特殊型患者在21～40 岁间分布最多，门部型、顶端型以及细胞型患者都主要分布在41～60 岁间，塌陷型患者主要集中40岁以下。见表2。

表2 FSGS各病理亚型年龄分布［n（%）］

2.4 FSGS各病理亚型的临床表现及实验室检查情况 FSGS 各病理亚型患者中，患有高血压的患者共有66 例，非特殊型患者中高血压患者显著多于其他亚型，差异均有统计学意义（P＜0.05）。24 h尿蛋白定量在各亚型总体分布上不同，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中塌陷型患者最高，而细胞型患者最低，塌陷型和细胞型与其他3 组比较、塌陷型和细胞型比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。患者血清白蛋白在各亚型总体分布上差异无统计学意义（P＞0.05）。FSGS 患者中临床表现为血尿的患者共有71 例，非特殊型患者中存在血尿的人数显著高于其他各型患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。FSGS 患者GFR 各亚型总体分布上，差异有统计学意义（P＜0.05），其中塌陷型患者GFR 最低，非特殊型患者GFR 最高，塌陷型与其他4型比较、非特殊型与其他4型比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 FSGS各病理亚型的临床表现及实验室检查情况

2.5 FSGS各病理亚型对患者临床疗效的影响 随访调查结果显示非特殊型患者的缓解率最高，门部型和顶端型其次，细胞型和塌陷型患者疗效较差。各病理亚型的缓解情况总体分布上差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 FSGS各病理亚型治疗后缓解情况［n（%）］

2.6 可能导致FSGS患者治疗无效的危险因素 影响FSGS患者临床疗效的危险因素单因素分析结果显示，患者性别、是否伴有血尿、是否伴有高血压是影响患者疗效的相关因素（P＜0.05）；FSGS患者年龄、病理亚型、尿蛋白、活检时血肌酐水平、血清白蛋白对患者疗效的影响差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。选择单因素分析中具有统计学意义的因素（患者性别、是否伴有血尿和高血压）进行多因素Logistic 回归分析，结果表明性别是影响FSGS患者疗效的独立危险因素，男性患者疗效要优于女性患者（OR=0.348，P＜0.01）；患者是否有血尿是影响FSGS患者疗效的独立危险因素，有血尿患者疗效比无血尿患者要好（OR=0.294，P＜0.01）；是否伴有高血压不是影响FSGS患者疗效的独立危险因素（P＞0.05），见表6。

表5 影响FSGS患者临床疗效的单因素分析

表6 多因素Logistic回归分析

3 讨论

关于FSGS的病理亚型与患者临床表现和临床疗效的相关性的报道很多，得出的结论因人种、地区、调查方法的差异所得出的结论也是多种多样的［10-11］。国内有研究报道，我国的FSGS 中以非特殊型患者居多，其次是顶端型和门部型［9］。本研究分析结果显示，FSGS 以非特殊型患者最多，其次是门部型和顶端型。这一结果与国内的研究有相同之处也有不同的地方，反映出地区性差异。本研究中显示FSGS患者以男性患者为主，男女比例为1.33∶1，各病理类型性别在总体分布上无明显差异。FSGS 患者病理亚型分布与患者年龄有关，非特殊型患者发病年龄较小，在21～40 岁间分布最多，门部型、顶端型以及细胞型患者都主要分布在41～60 岁，患者发病年龄较大，塌陷型患者主要集中40 岁以下，各病理类型患者年龄总体分布差异有统计学意义（P＜0.01）。

本研究对126例接受激素治疗的患者进行随访调查，调查结果显示非特殊型患者的缓解率最高能到达62.5%，门部型和顶端型其次，分别为56.2%、52.0%，细胞型和塌陷型患者疗效较差，缓解率为44.4%和25.0%，但差异无统计学意义，上述结果提示FSGS患者的临床疗效与患者的病理亚型无相关性。这样的结论与其他研究结果不同［12］。Schwartz 等［13］和Gok 等［14］发现病理亚型对FSGS 患者治疗效果没有预测价值。面对这样的结果有研究给出了解释，Dijkaman 等［15］在研究中发现，有20 例复发性FSGS 患者，由于毛细血管塌陷和上皮增生的组织学改变，这些病变最初被归类为塌陷型FSGS。然而Crensiglova 等［16］的研究发现，在受累肾小球的连续切片上，可发现有不同病理表现的相邻病灶，提示组织学变异反映了肾小球病变演变的不同阶段，而不是独立的病变。这可能解释了为什么我们没有观察到不同病理类型之间的疗效差异。本研究也发现FSGS病理亚型并不是影响患者疗效的独立危险因素。在对所有因素进行分析后发现性别是影响FSGS患者疗效的独立危险因素，男性患者疗效要优于女性患者。患者是否有血尿是影响FSGS患者疗效的独立危险因素，有血尿患者疗效比无血尿患者要好，这一研究结果与临床患者的实际表现可以相对应，临床上的FSGS 患者存在3 种类型，血尿伴有尿白蛋白患者，无血尿但伴有尿白蛋白患者，以及单纯血尿患者，临床上单纯血尿患者的疗效比其他2种类型患者更好，但本研究中存在一定的分组缺陷，没有把上述情况细分开，所以在总的结论上得出有血尿的患者疗效更好，在后续深入研究中，将会对分组进行细化。FSGS 患者年龄、高血压、尿蛋白、活检时血肌酐水平、血清白蛋白不是影响患者疗效的独立危险因素。