慢性阻塞性肺疾病急性加重触发临床过程恶化的研究进展

何巍，夏书月

（沈阳医学院附属中心医院呼吸与危重症医学科，辽宁沈阳 110024）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患病率和死亡率无论在发展中国家还是发达国家均呈上升趋势。以COPD 为关键词，通过PubMed 数据库检索2011至2021 年所发表的文献，其数量由2011 年的3 512 篇一跃到2021 年的7 032 篇。十年发表论文以倍数增长，研究内容涉及COPD 的病因、发病机制、诊断分型、生物学指标、药物治疗及疾病管理。流行病学数据统计显示COPD死亡率呈急剧上升趋势［1］，影响COPD死亡率居高不降最重要的问题是COPD 急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD），这是致COPD疾病临床过程出现级联反应和反复恶化的危害性事件［2］。本综述就有关AECOPD 研究的证据，概述AECOPD 加速临床恶化的危害事件，从而制定有效的治疗策略，避免轻度AECOPD 演变为潜在致死性的重度AECOPD，管控AECOPD 的频发和严重程度，从而降低住院率、死亡率和医疗成本。

1 AECOPD的定义及评估

1987 年，Anthonisen 等［3］首次提出了对于AECOPD 的定义，其基本点在于COPD 患者临床症状的恶化，通常表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰及咳脓痰的增加。随着研究的不断发展，对“定义”的争议日益增多。但能够达成共识的观点是，影响COPD 管理和结局的主要因素是AECOPD 的发生次数和严重程度，这也正是每个版本的COPD全球倡议（GOLD）所强调的AECOPD 定义的原因。GOLD 2022 和中国2021 年COPD 诊治指南中对AECOPD 的定义未能突破2000 年Chest 杂志发表的AECOPD 定义的框架，即AECOPD 是指患者呼吸道症状急性恶化，导致需要额外治疗。其中在中国2021 年COPD 诊治指南中强调了AECOPD是COPD 病程的重要组成部分，诊断主要依靠患者急性起病的临床过程，即呼吸系统症状突然恶化超出日常变异。同时AECOPD 可导致并发症和合并症加重，应全部评估［4］。GOLD 2023 对AECOPD 的定义再次修订：COPD 加重是在14 d内、以呼吸困难和（或）咳嗽和咳痰增加为特征，可伴有呼吸急促和（或）心动过速，与感染、污染或其他气道损伤因素引起的局部和全身炎症增加有关［5］。这次修订强调急性的时间概念，并涵盖COPD 加重未被识别和未被治疗的状况，更接近客观和全面。此外临床COPD 加重时也要与具有AECOPD 类似症状的肺炎、急性冠脉综合征、肺血栓栓塞症等疾病相鉴别。这些足以说明AECOPD存在疾病过程的异质性和多变性。

AECOPD 的严重程度的评估，通常分为轻度、中度和重度。轻度AECOPD 仅使用短效支气管扩张剂（SABD）治疗；中度AECOPD 应使用SABD加抗生素和（或）口服皮质类固醇治疗；重度AECOPD 需要住院治疗或到急诊、重症监护病房治疗。而重症急性加重可能并发了呼吸衰竭，基于患者的体征和血气分析再分为3级。Ⅰ级无呼吸衰竭，Ⅱ级急性呼吸衰竭但不危及生命，Ⅲ级急性呼吸衰竭并危及生命。当AECOPD 伴有呼吸衰竭并导致住院时，触发病理生理的级联反应，肺功能加速丧失，成为引发死亡率增加的危害性事件［4］。GOLD 2023 提出了一系列评估指标及流程，包含了4 步：（1）诊断及鉴别诊断；（2）症状、体征评估；（3）辅助检查；（4）病因判断［5］。该流程明显减少了非疾病因素对病情评估的影响，提示未来有可能通过这种评估，形成相应的评分，从而量化评估AECOPD的严重程度。

2 AECOPD加速临床恶化的危害事件

2.1 AECOPD 致气道菌群生态失调 有研究证实肺部存在不同的微生物群落，分布在上、下气道及肺实质中。一项多中心、前瞻性队列研究，观察健康不吸烟者与健康吸烟者上、下气道微生物群落，结果发现肺部菌群与口腔菌群种类相似，菌群数量从上气道到下气道逐渐减少［6］。COPD患者的气道通常有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的定植。重度COPD 患者通常还会有铜绿假单胞菌的定植［7］。而绝大多数AECOPD 患者的气道菌群组成变化并不明显［8］。这并不是因为某些菌群的消失或新的菌株的出现，而是因为肺部菌群生态的失调，也可能是由于微小变化的菌群累积效应导致炎症反应增加，同时失去菌群所具有的潜在保护功能［8-9］。COPD 患者急性加重的频率可能会导致肺部微生物组的不稳定，频繁急性加重者与非频繁加重者相比，肺部生态失调更严重。采用Markov Chain 模型分析急性加重表型亚组，结果发现细菌感染和嗜酸性粒细胞增高的急性加重者易反复急性加重，而病毒感染不易出现。同样在稳定期COPD 和AECOPD 时，频繁急性加重会导致2种状态下细菌丰度的改变，其中莫拉菌属的相对丰度与急性发作频率呈正相关，而乳杆菌属的相对丰度与急性发作频率呈负相关［9］。

2.2 AECOPD 致肺功能陡峭下降 COPD 是最常见的慢性气道疾病，特征性病理改变存在于气道、肺实质和肺血管。病理生理改变包括气流受限、气体陷闭和气体交换异常。肺功能检查是目前作为客观指标检测气流受限的重要手段，是COPD诊断的金标准，也是COPD 的严重程度、疾病进展检测、预后及治疗反应评估的最常用指标［4］。自20 世纪70年代以来，有很多篇文献报道了肺功能对人体的影响。其中，Fletcher等［10］开展了一项前瞻性流行病学研究，研究对象是伦敦的工人，旨在探究COPD发展的早期阶段。该研究发现，肺功能下降并非缓慢渐进的过程，而是稳定期缓慢下降与急性加重期断崖式下降的叠加效应，这是一种累积的过程。正常成年人的肺功能峰值一般在25 岁左右，此后逐年下降，如果罹患上了慢性气道疾病，如COPD、支气管扩张、支气管哮喘等，肺功能下降的速度会更快。其中，AECOPD是肺功能下降的一项独立危险因素［11］，而且急性加重发作的频率和严重程度越高，肺功能下降的速度就越快［10］。后续的一项COPD的队列研究也证实这一观点，结果显示COPD 患者急性加重频繁的患者，1 s 用力呼气量（FEV1）下降幅度更高［12］。特别是UPLIFT研究表明，急性加重越频繁，肺功能下降越快［13］。即使是戒烟的患者，急性加重发生的次数也和肺功能下降的严重程度有着密切的关系［14］。

AECOPD 的发生原因主要包括气道炎症和全身感染、吸烟、空气污染、气候变化等理化因素，以及在稳定期治疗不规范或中断等因素［4］。急性加重会导致肺功能逐渐下降、住院率上升，全因死亡的风险也越高［15-16］。

3 AECOPD致COPD临床过程急性恶化

3.1 临床过程的级联反应 AECOPD 是COPD 病程中的重要组成部分，常由多种因素共同作用而引发。一旦发生急性加重，就会出现一系列病理生理级联反应：（1）临床症状明显加重，如呼吸困难加剧、咳嗽加剧、痰量增加、痰色及黏稠度改变、心悸、失眠、嗜睡、意识不清等；（2）肺功能急剧下降；（3）运动耐力下降；（4）住院率升高；（5）生活质量下降；（6）预后差、死亡率增加［12，17-19］。其可能的关联机制包括气道炎症、全身炎症［20］、衰老和氧化应激等危险因素，这些因素及全身炎症也易触发心血管事件，心血管事件会加剧COPD 患者的死亡风险，这种交互作用叠加了AECOPD 的级联反应［21-22］。研究发现，FEV1 下降是心血管事件和全因死亡率的预后指标，FEV1 每减少10%，心血管死亡率会增加28%和全因死亡率会增加14%［23］。有研究对来自于英国和威尔斯心肌缺血国家审计项目（MINAP）与全科医学研究数据库的25 857 例COPD 患者进行了为期2 年的分析，AECOPD 与急性加重后5 d 的心肌梗死发病风险增加显著相关［24］。瑞典全国SWEDEHEART 登记研究注册81 191 例心肌梗死患者，其中4 867 例（6%）出院时诊断COPD，这些COPD患者的1年死亡率显著升高［25］。

3.2 频繁的急性加重 近几年TORCH［26］、UPLIFT［27］和ECLIPSE［28］等大型队列研究表明COPD 恶化频率是随着疾病严重程度的增加而增加，是未来病情恶化的最强诱发因素之一。ECLIPSE 研究发现，急性加重频次增加常发生在中度（FEV1 占预计值百分比≥50%但＜80%）和重度（FEV1 占预计值百分比≥30% 但＜50%）COPD 患者［28］，其归因于治疗不充分或停药，下气道定植细菌载量大，活动耐力低下，或暴露于环境因素致病毒或细菌感染等［4，29］。

频繁的急性加重定义为COPD 急性加重2 次/年，在没有治疗的情况下2次急性加重的间隔时间至少6周，在有治疗情况下至少间隔4周［30］。急性加重频发对气道炎症和全身炎症极度易感，而对治疗反应却不敏感［20，31］。研究显示稳定期COPD患者气道炎症越高，全身炎症水平升高越快，未来急性加重再入院风险越高［32］，这些患者的健康状况、发病率和死亡率都比那些不频繁加重的患者更差［33］。

3.3 病情难以控制 UPLIFT研究是利用大型临床试验数据库对5 992例COPD患者［27］进行了为期4年的观察，并记录患者在接受研究药物全过程，评估病情恶化与非呼吸道疾病不良事件发生率之间的关系；有研究对出现病情恶化的3 960例患者进行分析，记录在第1次恶化前后非药物相关的严重不良事件（non-drug related serious adverse events，NRSAEs）的发生率，结果发现急性发作前后30 d 的发生率比较差异有显著相关性，在180 d的发生率变化也是有明显的相关性［34］。研究中常见NRSAEs是心血管事件、其他呼吸系统疾病和胃肠道疾病，其中心血管事件首发频次最多见。可见AECOPD 不仅仅是以呼吸道症状恶化为特征的急性事件，也可能呈现出一种以全身性疾病共病的频繁急性加重，导致难以控制的临床过程。

此外，由于急性加重后的呼吸系统症状恶化和全身性事件叠加，严重地影响患者的生活质量和情感，特别是负面情感，如焦虑、抑郁、易怒/坏脾气等，导致急性加重难以控制［35］。一项多中心、横断面研究对125 例中度至重度COPD 患者，前一年有2 次或2 次以上的病情加重的患者进行了1 h 的面对面访谈。结果1.6%的患者理解“急性加重”一词，32.8%的患者没有可描述的急性加重的症状迹象，12.0%患者有对死亡的恐惧，9.6%有窒息感。结果显示频繁急性加重的患者对急性加重一词的理解较差。病情恶化似乎对患者的心理健康有重大影响，医生低估了这种现象。这些影响也对他们的个人和家庭关系产生不利影响，从而导致社会活动减少和孤僻［36］。

3.4 死亡风险 AECOPD 的严重程度受基础疾病严重程度、合并症等众多因素影响，分轻、中、重度，其中重度严重危及生命。再基于患者的体征和血气分析将住院患者的严重程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级［4］，其中Ⅲ级严重危及生命，可见需要住院的AECOPD患者死亡风险大大增加。

SUPPORT 研究包括因AECOPD 和PaCO2≥50 mmHg 而入院的1 016 例患者，结果发现60 d、180 d、1 年和2 年死亡率分别为20%、33%、43%和49%。在6个月时，只有26%的存活并有较好的生活质量，说明需要住院的AECOPD 与死亡率显著相关［37］。另一项研究对205 例连续住院的AECOPD 患者进行前瞻性评估并随访了3 年。其中有17 例患者（8.3%）在医院死亡，6 个月内死亡率为24%，1、2和3年死亡率分别为33%、39%和49%［38］。

随访AECOPD 后1 年死亡率与呼吸衰竭的关系研究，结果发现在171例患者的队列中，住院期间的死亡率为8%，随访1 年后上升至23%。其中因呼吸衰竭而住院患者，其死亡率6%，但入住重症监护病房的患者1 年死亡率就明显增高，达35%［16］。

上述3项研究证实伴有酸中毒的高碳酸血症急性加重而入院的COPD 患者的住院死亡率约为10%以上［16，37-38］。一项横断面、多中心研究，分析了整个欧洲因急性加重入院的COPD 患者的结局。最终，13 个欧洲国家的16 000 例患者和400个中心参与了该项目。首次入院后90 d 内出院的COPD 患者的死亡率为6.1%（男性为5.8%，女性为6.8%）。此外，全因死亡率（包括住院期和90 d随访期）为11.1%［39］。王雨婷等［40］采用队列研究对住院治疗的518例COPD 患者进行随访，随访终点为5年年限结束或死亡，并且记录随访期间患者每年急性加重住院的次数，结果发现急性加重住院的COPD 患者5 年死亡率为35.26%，预后差。高龄、呼吸衰竭、心脏合并症是影响急性加重住院的COPD 患者5年生存率的危险因素。频繁急性加重的患者较非频繁急性加重的患者下一年的死亡率、发生急性加重的概率更高。

4 小结与展望

AECOPD 加速临床恶化的关键点是气道菌群生态失调、肺功能陡峭下降、临床过程出现级联变化。通过这些数据采集设计和整合一种多模式预防方法，从而避免由轻度演变为潜在致死性的急性加重，这是至关重要的。

GOLD 2023 有大幅度修订，特别在COPD 的定义中更加重视COPD 的异质性，彰显COPD 的病因学、病理学、病理生理学及临床表现存在显著的多样性及个体差异［5］，这为划分COPD 表型奠定了科学依据。COPD包括多种表型和内型。备受关注的是影响疾病进程的频繁急性加重表型，所以研究频繁急性加重表型的生物标记物、炎症和免疫机制以及多靶点干预并进行全程管理将是未来降低COPD死亡率的重要环节。