丁苯酞联合多奈哌齐对卒中后血管性痴呆患者认知功能、痴呆程度、血液流变学、脑微循环、血清因子的影响

杨牧，鹿滨麒，韩娟，朱星阳

（南阳市第二人民医院 神经内科，河南 南阳 473000）

血管性痴呆（VD）是脑血管病变，脑实质营养物质及氧气供给不足，从而导致脑功能减退的一种进行性疾病［1］。其临床症状受脑内损伤部位影响而产生多样性，主要表现在神经功能障碍及认知功能障碍，影响患者生活质量。研究表明，脑血管病及其相关的危险因素（如高龄、糖尿病、高血压等）均可引起VD［2］。卒中后VD 是脑卒中引发的VD，是VD 的一种主要类型。卒中后VD的治疗主要以提高脑血流灌注，控制病情进展，改善认知功能、神经功能和痴呆程度为主［3］。多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂，可有效提升患者脑神经中的乙酰胆碱水平，抑制胆碱酯酶的水解，促进脑部各功能区神经信息传导，进而提升患者的认知功能［4］。但单独使用，只能短期内改善患者的认知功能，对控制疾病进展或逆转部分神经功能作用有限。丁苯酞可有效清除自由基，抑制自由基生成，抑制神经元的损伤和凋亡，改善脑部的血液循环能力，抗血小板血小板聚集，抑制炎性因子表达，控制脑部炎性损伤［5］。本研究选取南阳市第二人民医院94 例卒中后VD 患者，旨在探讨丁苯酞联合多奈哌齐对卒中后VD 患者认知功能、痴呆程度、血液流变学、脑微循环、神经相关因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经院伦理委员会审核批准，回顾性选取南阳市第二人民医院2020 年2 月至2021 年9 月收治的卒中后VD 患者94 例，根据采取的药物治疗方案不同，分为多奈哌齐组（n=47）和丁苯酞+多奈哌齐组（n=47）。多奈哌齐组男28 例，女 19 例；年龄 56～78 岁，平均（67.38±4.94）岁；病程5～19 个月，平均（11.28±2.84）个月；VD 类型：多发梗死性27 例，关键部位梗死性14 例，皮质下血管性6 例；VD 程度：轻度30 例，中度17 例；基础疾病：冠心病7 例，高血压18 例，高血脂12 例，糖尿病10 例。丁苯酞+多奈哌齐组男27 例，女20 例；年龄54～77 岁，平均（66.98±4.85）岁；病程5～20 个月，平均（11.62±2.92）个月；VD 类型：多发梗死性26 例，关键部位梗死性15 例，皮质下血管性6 例；VD程度：轻度29 例，中度18 例；基础疾病：冠心病8 例，高血压19 例，高血脂11 例，糖尿病9 例。两组患者基本资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 ①符合VD 诊断标准［6］；②均有卒中既往病史；③VD 持续≥3 个月；④存在认知功能障碍；⑤年龄≤80 岁；⑥患者家属同意本研究采用的药物治疗方案，且已签署同意书。

1.2.2 排除标准 ①痴呆量表（HDS）评分＜10分；②无法配合检查者；③视听障碍者；④遗传性痴呆或其他原因引起的痴呆；⑤感染、外伤等所致脑部功能性或器质性病变者；⑥精神药物依赖或患精神疾病者；⑦酒精依赖者；⑧心、肝、肾功能损害者；⑨长期服用抗癫痫药物者；⑩对本研究采用的治疗药物过敏者。

1.3 方法

入院后，两组均给予常规对症治疗，包括降血压、降血糖、降血脂、抗血小板聚集、营养神经等，并实施体育锻炼、认知训练、饮食调节等干预措施。

多奈哌齐组：在常规对症治疗基础上给予多奈哌齐片（生产厂家：陕西方舟制药有限公司，国药准字H20030583，药品规格：5 mg×7 片）治疗，剂量：5 mg/次，频次：1 次/d，口服给药。

丁苯酞+多奈哌齐组：在常规对症治疗基础上给予多奈哌齐+丁苯酞胶囊（生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299，药品规格：20.1 g×24 粒/瓶）治疗，剂量：0.2 g/次，频次：3 次/d，口服给药。多奈哌齐给药方法和剂量与多奈哌齐组相同。

两组均连续服用3 个月。

1.4 观察指标

治疗效果。依据简易精神状态评分量表（MMSE）评估患者的疗效，疗效指数=（治疗后分数-治疗前分数）/治疗前分数×100%，临床控制：疗效指数≥80%；显著好转：50%≤疗效指数＜80%；好转：20%≤疗效指数＜50%；无效：疗效指数＜20%或恶化。总有效率=（临床控制例数+显著好转例数+好转例数）/本组总例数×100%。

认知能力、痴呆程度和生活能力。治疗前、治疗3 个月后，利用MMSE 量表评估患者的认知能力，包括记忆力、计算能力、回忆力等，总分0～30 分，VD 程度：≥21 分（轻度）；10～20 分（中度）；≤9 分（重度）。利用长谷川痴呆量表（HDS）评估患者的痴呆程度，总分0.0～32.5 分，＜10.0 分（重度智力低下）；10.0～19.5 分（中度智力低下）；20.0～29.5 分（轻度智力低下）；≥30.0 分（正常），痴呆诊断标准：＜15.0 分。利用生活能力量表（ADL）评估两组生活能力，包括进食、做饭、购物、穿衣等，总分14～56 分，≥22 分（严重障碍）；17～21 分（功能下降）；≤16 分（正常）。

血液流变学相关指标。治疗前、治疗3 个月后，采集患者外周血2 mL，采用SH211A 型血液流变仪（购自重庆赛航科技发展有限公司）检测患者的血浆黏度（PV）、红细胞压积（HT）、纤维蛋白原（FIB）全血黏度（WBV）。

脑微循环指标。治疗前、治疗3 个月后，采用DJ-9000 型脑血管功能检测仪（购自西安德吉医疗设备有限公司）检测患者的特性阻抗（Zc）、临界压力（CP）、脉搏速度（Wv）、动态阻力（Dr）、外周阻力（Rc）。

血清因子。治疗前、治疗3 个月后，利用抗凝管采集患者的外周静脉血3 mL（清晨空腹），静置20 min 后，高速离心10 min，收集上清液。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测患者血清神经生长因子（NGF）、低氧诱导因子-1α（HIF-1α）、神经营养因子（BDNF）水平，化学发光法检测患者血清雌激素（E2）水平，试剂盒均购自昆明思安生物科技有限公司。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（）表示，用t检验；计数资料以百分率（%）表示，用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较

丁苯酞+多奈哌齐组治疗总有效率（93.62%）高于多奈哌齐组（78.72%），差异有统计学意义（χ2=4.374,P=0.037），见表1。

表1 两组治疗效果比较 ［n=47,n(%)］

2.2 两组治疗前后认知能力、痴呆程度和生活能力比较

组内比较：治疗3 个月后，两组MMSE、HDS评分高于治疗前，ADL 评分低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间比较：治疗3 个月后，丁苯酞+多奈哌齐组MMSE、HDS 评分高于多奈哌齐组，ADL 评分低于多奈哌齐组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后MMSE、ADL、HDS 评分比较（n=47,,分）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组治疗前后血液流变学相关指标比较

组内比较：治疗3 个月后，两组PV、HT、FIB、WBV 低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间比较：治疗3 个月后，丁苯酞+多奈哌齐组PV、HT、FIB、WBV 低于多奈哌齐组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较（n=47,）

表3 两组治疗前后血液流变学指标比较（n=47,）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组治疗前后脑微循环指标

组内比较：治疗3 个月后，两组CP 高于治疗前，Zc、Wv、Dr、Rc低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间比较：治疗3 个月后，丁苯酞+多奈哌齐组CP 高于多奈哌齐组，Zc、Wv、Dr、Rc低于多奈哌齐组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后脑微循环指标比较（n=47,）

表4 两组治疗前后脑微循环指标比较（n=47,）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

2.5 两组治疗前后血清因子

组内比较：治疗3 个月后，两组E2、NGF、BDNF 水平高于治疗前，HIF-1α 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间比较：治疗3 个月后，丁苯酞+多奈哌齐组E2、NGF、BDNF水平高于多奈哌齐组，HIF-1α 水平低于多奈哌齐组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清因子水平比较（n=47,）

表5 两组治疗前后血清因子水平比较（n=47,）

注：†与同组治疗前比较，P＜0.05。

3 讨论

3.1 丁苯酞联合多奈哌齐对卒中后VD 患者的疗效、认知能力、痴呆程度和生活能力的影响

研究结果证实，治疗3 个月后，丁苯酞+多奈哌齐组治疗总有效率（93.62%）高于多奈哌齐组（78.72%）（P＜0.05）；MMSE、HDS 评分高于多奈哌齐组，ADL 评分低于多奈哌齐组（P＜0.05）多奈哌齐组（P＜0.05），表明丁苯酞联合多奈哌齐治疗卒中后VD 患者的疗效显著可有效改善患者的痴呆程度，提高患者的认知能力和个人生活能。原因分析：盐酸多奈哌齐可在一定程度上提升机体内乙酰胆碱的含量，进而提高患者的认知能力，改善患者的痴呆程度［7］。而丁苯酞软胶囊具有较高的脂溶性高，药物可直接作用于脑损伤部位，抑制神经元细胞的凋亡，营养神经细胞，修复损伤的脑血管和脑神经，促进患者认知能力的提升［8］。两组药物联合使用，可进一步提升疗效，改善痴呆程度，提高认知能力。

3.2 丁苯酞联合多奈哌齐对卒中后VD 患者血液流变学、脑微循环的影响

脑血流的正常灌注有赖于脑血管的形态功能、组织结构及血液的理化性质，血管或血液其中任意一项出现异常，均可造成血液灌注失常，脑微循环障碍。调查显示，约90%的VD 患者为脑内多发梗死灶，能引起血管损伤，脑内血管损伤后可导致纤维蛋白原通过凝血酶最终转变为血凝块，阻塞血管，还可引起红细胞压积升高，血液黏稠，降低血液流动性，从而诱发脑供血不足，阻碍脑微循环［9］。本研究证实，治疗3 个月后，丁苯酞+多奈哌齐组经血液流变学及脑微循环各指标改善程度大于多奈哌齐组（P＜0.05），与既往研究基本一致［10］。说明丁苯酞联合多奈哌齐治疗卒中后VD患者能改善患者的脑部血流，促进脑微循环正常运行。分析其原因主要为，丁苯酞具有较强脂溶性，可高效进入体循环，显著改善脑部血液循环，改善血液灌注，还具有扩张脑部血管的功能，从而改善VD 患者梗死灶部位的缺氧缺血状态，促进血液灌注，从而改善脑微循环［11-12］。

3.3 丁苯酞联合多奈哌齐对卒中后VD 患者血清因子的影响

有学者提出，氧化应激是VD 发病机制之一，VD 患者大脑局部产生病变后，病灶部位易过度激活炎症反应，改变机体内环境，抑制患者下丘脑功能，进而导致儿茶酚胺大量分泌，抑制神经细胞生长发育，进一步损害患者神经功能［13］。体外研究证实，E2影响大脑神经元功能，可通过NGF信号通路促进神经生长，诱导神经元分化［14］。HIF-1α 有赖于氧气产生生理活性，当VD 患者大脑缺氧时，HIF-1α 转录功能被抑制，导致HIF-1α大量聚集，影响脑细胞代谢能力，从而加重大脑缺氧，其水平可良好反映患者机体缺氧程度。本研究显示，治疗3 个月后，丁苯酞+多奈哌齐组E2、NGF、BDNF 水平高于多奈哌齐组，HIF-1α 水平低于多奈哌齐组（P＜0.05），提示丁苯酞联合多奈哌齐对卒中后VD 患者能改善患者缺氧状态，恢复神经功能。原因在于丁苯酞是一种脑保护剂，可显著提升机体缺血部位的脑细胞内的线粒体酶的活性，增加抵抗缺氧、缺血的能力，促进脑部细胞的侧枝循环，快速缓解血管痉挛，扩张血管，恢复脑部缺血部位的血液循，改善脑神经功能，有助于控制病情进展，改善疾病的预后。

综上所述，丁苯酞联合多奈哌齐对卒中后VD患者的疗效显著，可提高患者的认知功能，改善患者的痴呆程度、脑血流、神经功能，调节微循环，从而提高患者的日常生活能。