神经节苷脂辅助美罗培南治疗新生儿化脓性脑膜炎的疗效及对患儿症状缓解时间、神经损伤因子、内皮功能的影响

张慧，唐军，赵瑜

（1.兰考第一医院 小儿内科，河南 开封 475300；2.开封市儿童医院 小儿内科，河南 开封 475000）

化脓性脑膜炎（purulent meningitis,PM）是婴幼儿脑实质受病菌感染引起的脑部炎症，临床症状有持续高热、惊厥、意识模糊、嗜睡、昏迷等，由于新生儿发育尚未健全，免疫功能低下，易留下神经系统相关后遗症。因此早发现且给予有效的治疗对降低病死风险，改善患儿预后尤为重要［1-2］。目前，临床治疗PM 多采用抗生素，美罗培南作为一种光谱抗生素，具有非常强的抗菌性，可穿透多种病菌的细胞壁，使青霉素与蛋白相结合，阻碍细胞壁的合成，起到抗菌效果，能有效控制病情，但受新生儿体质限制，单独使用药效不理想，且对损伤的神经系统无修复作用［3］。有研究指出，神经节苷脂是一种修复损伤神经的药物，可穿透机体的血脑屏障，嵌入细胞膜，保护细胞膜，具有减轻神经细胞损伤的作用，应用于新生儿PM，可协助美罗培南提高疗效，修复损伤的神经系统，改善新生儿PM 的预后［4］。本研究纳入兰考第一医院2018 年12 月至2021 年12 月收治的90 例新生儿PM，探讨神经节苷脂辅助美罗培南对新生儿PM 疗效、症状缓解时间、脑脊液蛋白浓度、糖浓度、白细胞数量、神经损伤因子及内皮功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性纳入兰考第一医院2018 年12 月至2021 年12 月收治的90 例新生儿PM，根据治疗方案不同，分为联合药物组（n=45）、美罗培南组（n=45）。联合药物组胎龄30～38 周，体重1.3～2.9 kg；美罗培南组胎龄29～37 周，体重1.3～3.1 kg。两组基础资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组基础资料比较（n=45）

1.2 选例标准

1.2.1 纳入标准 经生化指标检测确诊为PM，且脑脊液病原体培养呈阳性，症状：精神异常、体温不稳、面色发暗、颅内压升高；患儿家属同意本研究采用的治疗方案，签署同意书。

1.2.2 排除标准 先天性疾病患儿；其他中枢神经系统疾病者，如结核性脑膜炎、脑脊髓膜炎等；脏器功能异常患儿；遗传性代谢疾病患儿；发育畸形患儿；对本研究采用的治疗药物过敏患儿。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 患儿均给予降温、降颅内压、解除痉挛、供氧、营养支持等对症治疗。抗菌药物使用前均进行细菌培养及药敏试验。

美罗培南组：给予美罗培南（生产厂家：深圳市海滨制药有限公司，批准文号：H20010250）治疗，静滴给药，药物剂量：40 mg/kg，3 次/d，1 次/8 h。

联合药物组：在美罗培南组基础上予以神经节苷脂辅助治疗。美罗培南给药剂量和给药方式与美罗培南组相同。神经节苷脂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字：H20056783），静滴给药，药物剂量：20 mg/次，1 次/d。7 d 为1 个疗程，两组均连续治疗4 个疗程。

1.3.2 检测方法 治疗前后，无菌环境下进行腰椎穿刺，采集患儿1.5 mL 脑脊液，以生化分析仪（单位：日立公司，型号：LABOSPECT 008 AS）测定蛋白浓度、糖浓度、白细胞数量，酶联免疫法检测髓鞘碱性蛋白（BMP）、神经特异性烯醇化酶（NSE）、S100 钙结合蛋白（S-100β）水平，速率散射比浊测定β2-微球蛋白（β2-MG）水平。治疗前后，采集患儿指尖血1 管，常温静置，离心取血清，以酶联免疫法检测患者血清内皮素（ET）水平，硝酸还原酶比色法检测患者血清一氧化氮（NO）水平。

1.4 观察指标

①临床疗效。疗效参照《抗菌药物临床试验技指导原则》［5］及病原体检测结果进行评估。显效：症状及体征明显减轻，病原体检测呈阴性；有效：症状、体征较治疗前减轻，病原体检测呈阴性；无效：疗效达不到以上标准或病情恶化。总有效率为显效率与有效率之和。②症状缓解时间及住院天数。主要临床症状：脑脊液、体温、颅内压、脑膜刺激征等。③脑脊液蛋白浓度、糖浓度、白细胞数量。④神经损伤因子（脑脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG）水平。⑤内皮功能（血清ET、NO）水平。⑥神经相关后遗症。

1.5 统计学方法

以SPSS 22.0 分析数据。计量资料采用均数±标准差（）描述，t检验；计数资料采用百分率（%）描述、χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

联合药物组总有效率（97.78%）高于美罗培南组（82.22%），差异有统计学意义（χ2=4.444,P=0.035）。见表2。

表2 两组临床疗效比较 ［n=45,n(%)］

2.2 各种症状缓解时间、住院天数

联合药物组脑脊液恢复正常时间、体温恢复正常时间、颅内压下降时间、脑膜刺激征消失时间、住院天数均短于美罗培南组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组症状缓解时间、住院天数比较（n＝45,,d）

表3 两组症状缓解时间、住院天数比较（n＝45,,d）

2.3 脑脊液白细胞数量、糖浓度、蛋白浓度

治疗前，两组脑脊液白细胞数量、糖浓度、蛋白浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组脑脊液蛋白浓度、白细胞数量低于治疗前，糖浓度高于治疗前，且联合药物组蛋白浓度、白细胞数量低于美罗培南组，糖浓度高于美罗培南组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组脑脊液白细胞数量、糖浓度、蛋白浓度比较（n＝45,）

表4 两组脑脊液白细胞数量、糖浓度、蛋白浓度比较（n＝45,）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 脑脊液神经损伤因子水平

治疗前，两组脑脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组脑脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG水平均低于治疗前，联合药物组脑脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平低于美罗培南组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组脑脊液神经损伤因子水平比较（n＝45,）

表5 两组脑脊液神经损伤因子水平比较（n＝45,）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.5 内皮功能指标水平

治疗前，两组血清NO、ET 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清NO、ET 水平均低于治疗前，且联合药物组血清NO、ET水平低于美罗培南组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 两组血清内皮功能指标水平比较（n＝45,）

表6 两组血清内皮功能指标水平比较（n＝45,）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.6 神经相关后遗症

出院1 个月后复查，美罗培南组神经相关后遗症发生率为22.22%（10/45），分别为：3 例听觉障碍，3 例运动异常，2 例癫痫，2 例反应迟钝。联合药物组神经相关后遗症发生率为6.67%（3/45），分别为：1 例听觉障碍，1 例运动异常，1例反应迟钝。两组神经相关后遗症发生率比较，差异有统计学意义（χ2=4.406,P=0.036）。

3 讨论

PM 感染途径以产时、产后感染居多，与胎膜早破、产程、消化道、呼吸道、脐部等感染密切相关，可诱发肺炎、败血症等并发症。既往研究［6］显示，约30% PM 新生儿合并败血症，可导致患儿病死，严重影响患儿及家属身心健康。由于PM 致病菌种类较多，故临床治疗多根据经验使用抗生素，美罗培南是一种广谱抗生素，抗菌效果较好，应用于新生儿PM 能够穿过患儿的血脑屏障，到达脑脊液，有效杀菌。但临床研究证实，美罗培南单独治疗小儿化脓性脑膜炎的疗效不是很理想［7］。这是因为新生儿免疫力低下，神经功能尚未健全，发生PM 后，病菌感染易损伤患儿的神经功能，遗留运动异常、智力低下、听觉障碍等神经相关后遗症，美罗培南虽然具有较好的抗菌效果，但对于恢复损伤的神经细胞，无法修复，需要采用一种修复损伤神经的药物协助美罗培南，进一步提升疗效，减少神经相关后遗症的发生。相关研究证实，神经节苷脂用于损伤的神经系统治疗，可较好地促进神经功能的修复，还可以提高损伤的脑组织血流灌注量和损伤的神经细胞的存活率，达到减轻神经相关损伤，有效改善患儿的预后［8］。

本研究显示，联合药物组总有效率高于美罗培南组，各种症状缓解时间、住院天数均短于美罗培南组（P＜0.05）；联合药物组神经相关后遗症发生率（6.67%）低于美罗培南组（22.22%）（P＜0.05）。表明神经节苷脂辅助美罗培南治疗新生儿PM 可显著提升疗效，改善患儿的临床症状，减少神经相关后遗症的发生率。可能是因为神经节苷酯可以有效修复损伤的脑神经，还可以改善脑血流动力学相关指标，减轻脑损伤引发的脑水肿。神经节苷脂可穿透机体的血脑屏障，进入到中枢神经系统的神经细胞膜中，对正常的神经元具有营养和保护作用，对于损伤的神经元具有修复作用，因而用于新生儿PM 治疗中可提升疗效，改善各种临床症状，减少神经相关后遗症的发生率［9］。

血清ET、NO 为常见内皮功能因子，能调节血管舒张与收缩功能。PM 患儿病原体直接作用于内皮细胞，引起机体代谢环境紊乱，造成脑组织损伤导致神经元完整性遭到破坏，神经破坏因子进入脑脊液［10-11］。相关研究［12］显示，脑脊液神经损伤因子水平不仅与脑组织损伤程度相关，还能有效反映预后恢复情况。其中NSE 主要分布于升级内分泌细胞中，脑脊液中NSE 水平高低决定着脑损伤的程度；BMP 为少突胶质细胞合成蛋白，能维持中枢神经髓鞘稳定，反映血脑屏障损伤程度；β2-MG 为多胎蛋白，参与调节机体免疫功能，能反映机体感染严重程度；S-100β 为酸性钙结合蛋白，参与炎性级联反应，可加重脑组织损伤。本研究显示，治疗后，联合药物组蛋白浓度、白细胞数量低于美罗培南组，糖浓度高于美罗培南组（P＜0.05）；联合药物组脑脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平低于美罗培南组（P＜0.05）；联合药物组血清NO、ET 水平低于美罗培南组（P＜0.05）。表明神经节苷脂辅助美罗培南治疗新生儿PM 能改善脑脊液白细胞数量、糖浓度、蛋白浓度，减少脑脊液神经损伤因子，促进内皮功能恢复，减轻机体神经功能的损伤，促进病情的康复，考虑原因为美罗培南有较好的抗菌效果，神经节苷脂与其联合使用能进一步增强抗菌、抗过敏效果，抑制患儿脑部局部炎症反应，改善代谢环境，为创伤组织恢复创造有利条件。神经节苷脂还具有抑制自由基的形成，增加损伤脑组织的血流灌注量，改善脑血流动力学，减少脑水肿的发生，修复损伤的神经细胞膜，进而达到修复内皮功能，减轻脑脊液神经损伤，促进病情康复的作用。

综上所述，神经节苷脂辅助美罗培南治疗新生儿PM 的效果确切，可快速缓解各种临床症状，改善脑脊液代谢环境，恢复机体的内皮功能，减轻机体神经功能的损伤，减少神经相关后遗症的发生率，促进病情恢复。