MALAT1 基因调控的信号通路在癌症发生发展中的作用

张 宇，姚卫民（广东医科大学附属第二医院，广东湛江 524000）

肺腺癌转移相关转录物1（MALAT1）在肺癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌等各种肿瘤组织中表达上调，与肿瘤的诊断和预后密切相关。MALAT1 相关的癌症信号通路主要包括MAPK/ERK、PI3K/AKT、β-catenin/Wnt、Hippo、VEGF、YAP等。MALAT1 表达上调的肿瘤对化疗的细胞毒性具有耐药性，其耐药机制可能与上述通路有关。特异性MALAT1 抑制剂可被视为治疗肿瘤疾病的潜在治疗策略。本文对MALAT1 基因调控的信号通路在癌症发生、发展中的作用作一综述。

1 MALAT1 的概述

MALAT1 是一种在进化上高度保守且种属间具有高度同源序列的非编码RNA（lncRNA）。MALAT1的高表达与人类肿瘤的发生、发展密切相关。已有大量研究证实MALAT1 在肺癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、结直肠癌等多种肿瘤中均异常表达[1-5]。进一步研究发现，MALAT1 可通过各种信号通路、分子作用机制调控肿瘤细胞产生耐药[6]，并与肿瘤的转移、临床分期、复发和预后密切相关[7-8]。此外，MALAT1表达上调的肿瘤对化疗的细胞毒性具有耐药性，这一现象已被确定为耐药性机制之一。因此以MALAT1为代表的lncRNA 有可能成为肿瘤疾病的新型诊断标志物。

2 MALAT1 基因调控信号通路在癌症发生发展中的机制

2.1 涉及MALAT1 的癌细胞信号传导途径

通过对癌症基因组图谱数据库中先进基因组和表观基因组的研究，确定了受体酪氨酸激酶-Ras GTP酶、丝裂原激活蛋白激酶（RTK-RAS-MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT丝氨酸苏氨酸激酶（AKT）、β-连环蛋白（β-catenin）/wingless相关整合位点（Wnt）、核心组成因子（Hippo）、转化生长因子-β（TGF-β）信号、Myc/Notch信号、细胞周期蛋白、p53 和红细胞核因子2（NRF2）参与的MALAT1 癌症信号传导途径占64 种亚型癌症信号传导途径的89%[9]。Song 等[10]研究亦表明 MALAT1 在调节癌症表型特征的分子途径中具有关键作用。

2.2 参与选择性细胞生长和增殖途径的调节

MALAT1 主要通过调节PI-3K/AKT（phosphatidylinositol 3 kinase/threonine Kinase）、促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）、β-catenin/Wnt、Hippo等信号通路影响肿瘤细胞增殖。PI3K/AKT 信号通路是MALAT1 调节多种肿瘤发生的重要信号通路，敲除MALAT1 可下调PI3K/AKT信号通路进而抑制肿瘤的生长和转移[11]。在骨肉瘤中，PI3K/AKT信号通路可被MALAT1 激活，从而使肿瘤发生远处转移[12]。最近关于宫颈癌的一项研究发现，宫颈癌对顺铂耐药可能是MALAT1 通过激活PI3K/Akt途径所致[13]。此研究进一步发现，MALAT1/miR-370-3p/STAT3 的正反馈回路通过调节PI3K/Akt 途径影响宫颈癌细胞的顺铂抗性[14]。因此MALAT1 可能成为治疗宫颈癌的一个潜在靶点。

此外，在视网膜母细胞瘤中，MALAT1 通过上调wingless相关整合位点/β-catenin（Wnt/β-catenin）信号和MAPK/ERK 途径调控miR-655-3p/ATAD2 轴在视网膜母细胞瘤中发挥其致癌作用[15-16]。一项关于膀胱癌的研究表明，MALAT1 可促进上皮-间质转化相关的细胞迁移，这可能是通过Wnt信号激活的[17]。膀胱癌细胞的增殖和凋亡亦与MALAT1 的上调密切相关。Mao等[18]研究发现，在上皮性卵巢癌中，MALAT1 通过增加细胞因子白介素（IL）-1β 和p-P38/p-NFκB/Cox2/前列腺素E2（PGE2）信号的表达，促使自身在上皮性卵巢癌细胞中过表达，而MALAT1 过表达将导致细胞周期蛋白D1、PI3K和Akt表达增加，从而促进肿瘤细胞的增殖、进展。

2.3 调节血管化、侵袭和转移的途径

癌症生存和预后的关键取决于是否发生转移。MALAT1 主要通过调节上皮-间质转化促进肿瘤转移。血管生成也是决定癌症侵袭和转移程度的另一个关键步骤。相关研究表明，MALAT1 可通过调节血管内皮生长因子（VEGF）调控血管生成[19]。生物信息学和染色质免疫沉淀（ChIP）分析显示，Yes相关蛋白1（YAP1）是Hippo 途径的关键成员[11]，它能诱导MALAT1 抑制结直肠癌中的miR-126-5p促进VEGF、捻同源物（TWIST）和锌指转录因子（SLUG）等血管因子的生成。

许多学者在MALAT1 调节人类肿瘤的血管化、侵袭和转移方面的研究做出了大量贡献，这为人类肿瘤的治疗、预后提供了新思路。如在一项肝癌细胞临床前期研究中证实，肝癌癌症干细胞（CSCs）表现出的自我更新和分化能力，能促进肝癌的转移、复发，并导致肝癌患者对化疗耐药[20-21]。MALAT1 可通过海绵化miR-375 上调YAP1 的表达激发CSCs特性，促进肝癌的转移，故MALAT1/miR-375/YAP1 轴可能成为肝癌治疗的一个新靶点，特别是用于根除肝脏CSCs方面[22]。有学者利用硅学工具证实了miR-423-5p 是MALAT1 新的相互作用物，可通过下调MALAT1 在癌症中表达抑制肿瘤细胞转移。Ferri等[23]实验表明，MALAT1 在前列腺癌组织和细胞系中均过度表达；miR-423-5p 通过下调MALAT1 的表达抑制了前列腺癌的转移。

3 MALAT1 在癌症中的作用

3.1 MALAT1 与肺癌

据报道，肺癌是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[24]。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，越来越多的证据表明MALAT1 可以预测疾病状态并提示转移[25]。一项研究发现，I 期 NSCLC 患者MALAT1高表达与患者生存期的长短密切相关，40%高表达MALAT1 患者在5 年随访中死亡[2]。此外，有学者发现，与实质组织相比，MALAT1 在NSCLC中表达显著增加，用siRNA敲除后，裸鼠肿瘤细胞的迁移、侵袭能力明显降低，表明MALAT1可促进肿瘤细胞的形成[26]。然而，有趣的是，MALAT1 可通过调节基质金属蛋白酶2 的表达抑制胶质瘤的生长[27]，表明MALAT1 的功能可能因肿瘤细胞类型和特定的分子而不同。

有学者发现，NSCLC 细胞中MALAT1 的上调会显著降低miR-200a-3p的表达[28]。当miR-200a-3p模拟物转染到MALAT1 高表达的NSCLC细胞时，MALAT1的致癌作用被逆转。因为MALAT1 的敲除可增加miR-200a-3p的表达，将miR-200a-3p抑制剂转染到MALAT1低表达的NSCLC细胞中，可促进癌细胞恶性表型的表达[29]。这一发现对未来新靶向药物的选择和治疗方法的改进具有积极的作用。

MALAT1 上调的NSCLC 对化疗药物的细胞毒性具有明显的耐药性。研究发现，与对顺铂敏感的NSCLC 患者相比，顺铂难治性NSCLC 患者的肿瘤组织中MALAT1 和克鲁珀尔样因子4（KLF4）水平增加，miR-145 水平下降，沉默MALAT1 可使人肺腺癌耐顺铂株（A549/CDDP）细胞对顺铂敏感，而MALAT1 的过度表达则可诱发A549 细胞对顺铂的耐药[30]。敲除MALAT1 可以逆转A549/CDDP 细胞的顺铂抗性。因为MALAT1 通过使miR-145 和KLF4 水平增加，从而降低了NSCLC对顺铂的敏感性。有学者发现MALAT1通过海绵化miR-200a促进了A549 细胞的增殖和对吉非替尼的抗性[31]，这个MALAT1/miR-200a轴可以作为肺癌治疗的新目标。这一研究发现为肺癌铂类耐药患者提供了一种新的治疗方案。

3.2 MALAT1 与消化系统相关癌症

胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，在肿瘤领域被称为 “癌中之王”。患者确诊后的5 年生存率约为10%。越来越多的流行病学证据表明，环境暴露是胰腺癌的一个主要危险因素，而环境毒物如多环芳烃等环境毒物可通过激活AHR-MALAT1-EZH2 信号轴导致胰腺癌细胞和组织的表观遗传学改变[32]。

Pang 等[33]研究发现，MALAT1 的表达与胰腺癌的侵袭、肿瘤分期、患者生存率、肿瘤大小和转移有关。miR-216a 可通过抑制MALAT1 的表达引发胰腺癌细胞的凋亡和G2/M 周期停滞[34]。MALAT1 下调可促进Hippo-YAP信号通路延缓胰腺癌的进展[11]。此外，Song 等[35]应用生物信息学方法发现m6A 甲基转移酶3 可以控制MALAT1 在胰腺癌细胞中的表达，通过靶向Hippo-YAP 信号通路下调MALAT1 延缓胰腺癌的进展，故MALAT1 可制约胰腺癌细胞的生存能力。最近的一项研究发现，通过导入蛋白7（IPO7）/p53/MALAT1/miR-129-5p 的正反馈回路可促进胰腺癌的进展[36]。

MALAT1 亦在食道癌（EC）患者癌组织中明显上调，敲除MALAT1 可抑制癌细胞迁移、侵袭，并导致细胞周期停滞[37]。miR-101 和miR-217 已经被证明在EC发展过程中通过MALAT1 抑制肿瘤基因[30]。此外，有研究表明，叶酸配体（S-PGEA-FA）可将miR-101 和miR-217 转移到EC细胞中，诱导EC细胞周期停止，从而抑制细胞增殖、迁移和侵袭。这表明S-PGEA-FA可能成为EC治疗过程中一种有潜力的抑制剂[38]。研究发现MALAT1 与EC细胞化疗和放射的敏感性有关，MALAT1 下调会增强EC细胞对放化疗的敏感性[39]。最近有学者研究发现，在小鼠皮下注射经MALAT1 激活的慢病毒载体转染的Eca109 细胞，构建经右美托咪定（DEX）处理的食道癌模型，可以降低MALAT1 在EC细胞中的表达，从而抑制EC细胞的增殖、侵袭、迁移及上皮间质转化，促进EC细胞的凋亡[40]。

此外，在胃癌（GC）中，MALAT1 通过海绵化miR-22-3p调节锌指蛋白91（ZFP91）促进GC细胞对奥沙利铂的耐药[41]。Zhu 等[42]研究发现MALAT1 通过激活PI3K/AKT途径促进GC进展，并且GC对顺铂的耐药性也可能与MALAT1 对PI3K/AKT途径的调节相关[43]。这些发现为GC患者的治疗及对抗耐药提供了新思路。

3.3 MALAT1 与妇科系统相关癌症

据报道，乳腺癌（BC）是世界上女性人口中发病率最高的癌症[44]，尽管治疗取得了进展，但仍有大量患者存在耐药、复发和转移的问题。研究发现，沉默MALAT1 可以提高紫杉醇耐药细胞对紫杉醇的敏感性[45]。此外，在小鼠乳腺癌模型中，敲除MALAT1 可以减少肿瘤细胞运动，并抑制肿瘤的转移[46]。国内的一项研究发现，MALAT1 能通过海绵化miR-497-5p促进BC 进展[45]。N6-甲基腺苷（m6A）甲基转移酶（METTL3）对BC的致癌作用可能与MALAT1 的过度表达有关。METTL3/MALAT1/miR-26b/HMGA2 轴可引起乳腺癌的上皮间质转化，促进BC迁移和侵袭[47]。或许MALAT1 可以成为乳腺癌新的治疗靶点，甚至在逆转乳腺癌相关耐药中发挥作用，这为乳腺癌的治疗又提供了一个新的研究方向。

在妇科领域的癌症中，宫颈癌也是全球妇女发病和死亡的主要原因。人乳头状瘤病毒16（HPV16）是引起浸润性宫颈癌的主要类型。近年来有学者发现MALAT1 可作为诊断宫颈癌前病变的早期生物标志物[48]。研究证实MALAT1 通过海绵化miR-485-5p上调蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A），此研究验证了MAT2A能促进HPV16 阳性的宫颈癌细胞增殖，表明MALAT1 可作为HPV16 阳性宫颈癌的潜在治疗靶点[49]。MALAT1 与宫颈癌治疗和预后相关，沉默宫颈癌细胞MALAT1 表达后，顺铂对细胞增殖的抑制作用呈浓度依赖性，而 MALAT1 过表达则促进宫颈癌对顺铂耐药[13]。有研究显示，MALAT1 在体内外均可靶向结合miR-429 抑制宫颈癌进展[50]。故MALAT1 可能成为评价宫颈癌治疗效果、监测复发和评估预后的生物标志物。

3.4 MALAT1 与其他癌症

MALAT1 通过miR-1271-5p/SOX13 轴加速多发性骨髓瘤（MM）进展[51]。一项关于多发性骨髓瘤小鼠模型的研究结果显示抗MALAT1 疗法在体内诱导了DNA损伤和细胞凋亡，明显延长MM小鼠的寿命，表明MALAT1 可作为MM的一个潜在新型治疗目标[52]。此外，Zhang 等[53]宣布MALAT1 通过调控miR-203/BIRC5 轴加速肾细胞癌的进展，阻碍MALAT1/miR-199a/ZHX1 轴可抑制胶质母细胞瘤的发展[54]。

4 小结与展望

MALAT1 在多种癌组织及细胞中呈高表达，影响肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移等生物学行为，这为肿瘤耐药机制的进一步研究提供新的突破口。MALAT1与肿瘤的治疗效果及预后密切相关，沉默MALAT1可能是未来一种新的癌症治疗策略。然而，大多数对MALAT1 的研究是在临床前期模型中进行的，缺乏临床证据支持。未来关于MALAT1 的具体调控机制、作用靶点及信号通路等仍需要不断探索。随着研究的逐渐开展，以MALAT1 为代表的lncRNA 可能成为多种肿瘤疾病的新型诊断标志物，特异性MALAT1 抑制剂可能成为治疗肿瘤疾病的潜在治疗药物，这将为癌症的治疗及预后提供新思路，具有广阔的临床应用前景。