类淋巴系统在脑小血管疾病中的潜在作用

张晶晶（广东医科大学附属医院，湛江市斑马鱼发育与疾病动物模型重点实验室，广东湛江 524001）

脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）是一种由穿孔的脑小动脉、毛细血管和小静脉受损引起的临床综合征。CSVD 导致高达45%的痴呆症，约占全球所有中风的20%，占缺血性（或腔隙性中风）的25%，其中约20%导致残疾。认知障碍、抑郁和步态问题也常见于CSVD患者[1]。其主要的病理学改变为受累血管的管腔减少、管壁增厚、阻碍灌注和经壁气体转移[2]。CSVD患者的磁共振成像显示不同的神经影像学特征，包括白质高强度、血管周围间隙增大、陷窝、脑微出血和脑萎缩等[3]。CSVD是一种动态的疾病过程，其不局限于影响脑血管，而是影响机体全身，且基于CSVD病因的异质性、脑血管机制以及病理因素的多样性，CSVD 被认为是一种“动态全脑疾病”[1,4]。基于CSVD临床特征的 “动态”性，我们迫切需要更全面深入地了解CSVD。

2012 年，Iliff等[5]首次在小鼠体内表征了类淋巴系统（glymphatic system,GS）的动力学。他们发现荧光示踪剂标记的脑脊液在流入脑实质后并非弥漫性随机分布于实质，而是通过以血管周围星形胶质细胞终足为界的血管平滑肌细胞周围的动脉周围间隙进入实质，之后荧光示踪剂标记的脑脊液又沿着静脉离开大脑。由于该系统的功能与外周淋巴系统的功能相似，而且星形胶质细胞也参与了运输，因此这个系统被命名为“类淋巴系统”。该系统对于在整个大脑中输送营养物质（如葡萄糖、脂质、氨基酸、各种生长因子和神经调节剂）非常重要。

GS的主要作用是清除中枢神经系统的组织产物，这种清除功能可能对包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病特别重要，因为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）以淀粉样斑块和tau缠结等蛋白质的积累为特征。虽然已经有研究深入探讨了GS在AD、帕金森病（Parkinson’s disease,PD）、脑卒中、胶质瘤等多种中枢神经系统疾病的病理生理中起着至关重要的作用[6]，但是GS在脑小血管疾病中的作用尚知之甚少。本文通过讨论现有研究中GS参与CSVD的相关证据，概述GS与CSVD发生、发展的关系，旨为开发临床治疗CSVD的早期标志物以及确定疾病治疗的靶点提供依据。

1 GS与CSVD发生、发展的关系

在脑血管疾病的危险因素（高血压、糖尿病等）中，已经有研究发现GS运输功能受损，这些脑血管疾病的危险因素与CSVD 密切相关，支持了GS 可能在CSVD的发生发展中存在潜在作用这一观点。

高血压是心血管疾病重要的血管危险因素，可导致GS功能的抑制。研究发现，与年龄相匹配的正常大鼠相比，自发性高血压大鼠（Spontaneously hypertensive rats,SHRs）对顺磁造影剂 Gd-DOTA的淋巴清除率降低，表明在SHR早期高血压疾病进展过程中，GS功能受损，这种影响在慢性高血压状态下恶化[7]。虽然已有研究讨论了高血压引起CSVD的机制，但在高血压与CSVD的关系中，GS的功能障碍可能被忽视。

2 型糖尿病（Type-2 diabetes,DM2）是中老年人群常见的代谢性疾病，会引起脑血管功能障碍从而增加CSVD的发生风险[8-10]。Jiang等[11]研究发现，与非DM2 大鼠相比，DM2 大鼠的海马间质中脑脊液造影剂Gd-DTPA的清除速度减慢了3 倍，血管周围动脉内流的面积和信号强度增加。以往的研究发现中枢神经系统疾病中淋巴内流减少，但在这项研究中显示DM2大鼠的淋巴内流增强[11]。对于这一新发现我们可以合理的推测，类淋巴病变不仅发生在损伤方面，在过度刺激时也会导致GS障碍。此外，研究还发现DM2 大鼠中脑脊液造影剂和荧光示踪剂的清除率降低与大鼠的认知障碍有关，说明GS运输功能障碍导致DM2 诱导的认知障碍[11-12]。

2 GS与CSVD联系的相关机制

神经血管单元（Neurovascular Unit，NVU）是一个结合神经元和邻近血管系统的概念，由神经元、胶质细胞（星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞）、血管细胞（内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞）和脑血管内的基底层基质组成[13-14]。NVU 精确地控制着血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）和脑血流量，从而维持脑微环境的稳态[14-15]。最近的流行病学、临床和临床前研究表明，NVU细胞成分的功能在CSVD的不同阶段受到影响[16]。由于NVU和GS在多个层面上相互作用并表现出一些重叠的生理功能，所以NVU和GS被认为是一个相互联系且功能互补的实体[17]。脑活动、血管搏动以及NVU 介导的代谢废物的产生和清除；动脉搏动、呼吸、心脏周期驱动脑脊液和间质液沿血管周围间隙的运输；有节奏的心脏周期和呼吸调节动脉搏动，维持心脏到大脑的血管连续性；心功能受损导致脑血管弹性和顺应性降低，削弱GS血流[18-21]。以上证据都说明了NVU和GS形成了一个结构和功能的连续体，以维持脑血流量和脑脊液的稳态，在评估CSVD的病理生理时，这两者的作用都应该被考虑进去。

BBB由毛细血管壁的内皮细胞、包裹毛细血管的星形胶质细胞末端和嵌入毛细血管基底膜的周细胞组成。BBB严格控制流体和营养物质的交换，维持中枢神经系统的稳定，这对于正常的神经元功能以及保护中枢神经系统免受毒素、病原体、炎症、损伤和疾病的侵害至关重要[22]。BBB的破坏是CSVD病因之一，它不仅会引起髓磷脂的形成和修复，还会导致β-淀粉样蛋白（Aβ）转运受损[23-24]。最近，Verheggen等[25]综述了BBB 与GS 存在相互作用的证据。BBB 与GS 在间质溶质和流体的运输及清除中形成了互补的机制。部分代谢废物如Aβ 和Tau 可以通过特异性外流转运蛋白穿过局部的BBB[26]。然而，超过BBB运输能力的多余蛋白质废物通过GS和脑膜淋巴管被清除到颈深淋巴结[27]。GS 功能障碍会影响BBB，导致细胞功能障碍。BBB 破坏会引起基底膜增厚和血管周围空间变窄，反过来影响GS的功能。总之，BBB破坏和GS功能障碍形成了一个恶性循环，最终可能导致CSVD病情加重。

神经炎症是CSVD的重要病因之一。在正常的机体中，炎症是感染和损伤的自然生理防御，发挥着神经保护作用。免疫反应其实是一个小胶质细胞从活化到静息状态的过程，即小胶质细胞被激活以对抗感染，随后再恢复到“休息”状态。然而，在某些情况下这个过程可能会变得不正常，从而无法发挥对机体的保护作用，最终发展成慢性炎症状态，其特征是小胶质细胞持续激活，细胞因子产生过度失调，这可能对脑组织、内皮功能和脑血管网络产生有害影响[28]。Low 等[29]利用[11C]PK11195 正电子发射断层扫描（PET）成像研究发现在SVD 的高血压亚型中，体内神经炎症（小胶质细胞激活）与SVD标志物之间存在正相关关系。此外，Kaiser等[30]研究发现早期脑血管病动物模型高血压大鼠自发性地发生星形胶质细胞形成及小胶质细胞活化。有研究发现GS引流受阻会通过上调TNFa和下调AQP-4 来增加脑出血后大鼠脑水肿；GS 引流受阻通过增加TNF-a 和抑制IL-10 的表达，加重了大鼠脑出血后的炎症损伤[31]。此外，在炎症反应过程中，反应性星形细胞增生和小胶质细胞形态的改变可能导致类淋巴血流的进一步减慢[32-36]。血管内皮生长因子C（VEGF-C）可以促进淋巴清除，其通过降低IL-1β、INF-γ 和TNF-α 的表达水平和小胶质细胞激活来缓解神经炎症[37-38]。尽管有关CSVD 和GS 在神经炎症中的直接联系报道较少，但是根据现有的研究我们可以推测VEGF-C促进淋巴清除缓解神经炎症可以作为治疗CSVD的一种新方法。

3 CSVD和GS功能障碍的共同结局：认知障碍

认知障碍是心血管疾病最重要的表现之一，然而，导致认知障碍的具体原因尚无定论。CSVD 患者由于脑灌注不足或其他血液成分通过破裂的BBB 渗透到大脑而引发认知障碍。这两种情况都对神经元和神经胶质细胞有害[39]。研究发现淀粉样蛋白β(Aβ)及神经毒素在CSVD患者的大脑中沉积[40]。这些物质的沉积会导致大脑神经元功能障碍或死亡，并导致患者认知能力下降，最终引起认知障碍。此外，CSVD 与AD具有相似的危险因素，如高血压和糖尿病[41]，以及类似的病理生理机制，如氧化应激、炎症、线粒体破坏和代谢紊乱等[42]。以上证据都充分说明了CSVD的最终结局是与神经退行性病变相关的认知障碍。近年来，越来越多的研究发现GS在清除脑的代谢废物方面起着至关重要的作用。GS 功能障碍会导致细胞外Aβ的异常沉积、tau蛋白积累、突触损伤等，进而引发大脑神经元功能障碍或死亡，最终导致患者认知能力下降[43]。基于GS在清除Aβ和tau蛋白中的重要作用，深入了解GS 在CSVD 中的潜在作用可能对CSVD 与神经退行性疾病之间的相互关系带来重大突破。

4 小结与展望

我们从引起CSVD的血管危险因素和发生机制两个方面阐述了GS 与CSVD 的潜在关系。基于以往的研究成果，我们认为GS功能的改变可能是CSVD的一个重要特征，亦可能是该疾病的早期病理标志。GS功能障碍导致CSVD的直接机制目前尚未见报道，但越来越多的证据表明GS可能在CSVD的发生、发展中起着重要作用。为了全面了解CSVD 与GS 功能障碍之间的潜在联系，我们在这里提出了3 种可能的病理机制，这些机制之间存在着动态的相互作用。尽管GS与CSVD的几种病理之间存在复杂的相互作用，但目前的研究主要集中在单一的病理机制上。为了更全面深入地了解CSVD的发生、发展，寻找更有效的靶向治疗药物，我们需要纵向观察、研究，以此评估在CSVD进展过程中GS功能的时间变化。

致谢：本述评撰写过程中得到了课题组博士研究生黄恩雨的大力协助，在此表示感谢！