冰黄肤乐软膏治疗银屑病的有效性和安全性的Meta 分析

吴思琪，吕 健，席俊羽，谢雁鸣

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

银屑病（psoriasis）是临床多见的一种炎症性皮肤病，易长期反复发病，影响患者生活质量。西医病因当前还不明确，与多种因素均有可能相关，如遗传、免疫、精神、环境、感染等[1]。近年来，我国6 个省的银屑病发病率达0.47%，且发病率有随时间上涨的趋势[2]。西医治疗银屑病在使用激素治疗、免疫抑制剂时，易产生不良副作用，随着中医药的深入研究，结合应用中药防治银屑病常可达到满意效果[3]。中医称为“白疕”，银屑病中医病因多认为是由于患者本身阴血亏虚，内有血热，易化燥生风而导致皮肤失养。冰黄肤乐软膏是一种适用于皮肤病的常用外用制剂，由大黄、黄芩、龙脑、姜黄、薄荷脑、硫磺、甘草等中药成份组成，具备清热除湿活血、杀菌消炎止痒的功效。其中大黄、黄芩可解毒清热、散瘀活血；姜黄活血行气镇痛；硫黄解毒疗疮、杀虫止痒；龙脑、薄荷脑可解毒生肌、清热止痒；甘草则起调和药性的作用。研究表明[4]，外涂冰黄肤乐软膏能够减少皮损处的瘙痒表现，并帮助皮肤屏障的修复。本研究通过在8 个常用中英文数据库中搜索冰黄肤乐软膏治疗银屑病的随机对照试验，筛选文献并获取数据进行Meta 分析，用以评价冰黄肤乐软膏治疗银屑病的有效性和安全性，旨在为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 纳入研究的是随机对照试验。文献语言限中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合银屑病诊断标准，具有典型银屑病临床特点的患者。

1.1.3 干预措施 对照组给予《中国银屑病诊疗指南（2018 完整版）》中的常规治疗[5]（外涂肝素钠乳膏、氯倍他索霜、复方氟米松软膏、丁酸氢化可的松乳膏、哈西奈得乳膏、硼酸软膏、水杨酸复方制剂；口服复方甘草酸苷片、口服百癣夏塔热片；肌注补骨脂注射液、丹参注射液；窄谱中波紫外线物理治疗）。试验组在对照组治疗的基础上给予冰黄肤乐软膏外涂或单用冰黄肤乐软膏外涂，药物剂量和疗程不限。

1.1.4 结局指标 首要结果指标包括有效率（皮损消退情况、疗效指数）；次要结果指标包括治疗后PASI评分、复发率及严重不良反应发生率。主要疗效判断标准主要有两种：一是依据皮损完全消退面积判断效果，将皮损消退面积达60%以上称为有效。二是依据PASI 评分判断效果：疗效指数=（用药前PASI 分数-用药后PASI 分数）/用药前PASI 分数×100%，将疗效指数达60%以上称为有效。

1.2 排除标准 动物试验、药物研究、病例报道和综述文章等；涉及到如拔火罐、耳穴、按摩疗法，以及其他医疗方法等的干预措施；数据非治疗前后统计的数据；重复出版的文献保留数据完整全面的1 篇；数据有误、数据不完全或无法获取数据的文献；无法获得全文、非随机对照试验、会议论文、低质量文献。

1.3 检索策略 计算机检索自建库开始-2022 年8 月中PubMed，Cochrane Library，EMbase，Web of Sciense，CNKI，Wanfang，VIP，CBM 数据库的全部文献，中文检索词为“银屑病”(#1)、“白疕”(#2)、“冰黄肤乐软膏”(#3)，检索式为#3AND(#1OR#2)。英文检索词为：“psoriasis”(#1)、“bing huang fu le ointment”(#2)，检索式#1AND#2。

1.4 评价方法

1.4.1 文献筛选 由2 名研究人员按照纳入标准分别独立筛选文献，先使用EndNote 9.1 软件将初步检索的文献查重；然后再通过阅读文献的题目和摘要部分，剔除明显不符合列入标准的文献；最后进一步仔细阅读文献全文，以确定纳入与否。如果在筛选过程中发现意见分歧,则由第3 名的评估人员参与讨论并共同处理。

1.4.2 资料提取 利用EndNote9.1 软件以实现文献数据管理，Excel 2016 软件制作基本信息表格以实现数据提取。内容主要涉及研究的基本特征（第一作者的姓名、文献标题、发表年份等），患者基础信息系统（样本量、性别比例、平均年龄、病情等），干预措施及对比治疗措施（用药、用量、频次等），研究结果指标以及文献质量评价信息。

1.4.3 方法学质量评价 对所纳入的文献使用了Cochrane 评估手册中的分析与偏倚风险评价工具开展了质量水平测评，具体内容分为以下7 个方面：受试者是否随机分配；分配方案是否隐藏；对受试者和研究者是否实施盲法；对结果评价者是否实施盲法；指标结果是否存在选择性报告；是否缺失结局数据；其他偏倚是否存在。通过认真比较研究文献的每条研究结论，把各文献中偏倚风险程度用“low risk”（低偏倚风险）、“unclear risk”（偏倚风险不确定）和“high risk”（高偏倚风险）来描述。

1.4.4 统计学方法 选用Cochrane 提供的Review Manager 5.4 统计分析应用软件。二分类变量的分析统计量使用相对危险度（relative risk，RR）表达，连续性变量的分析统计量使用均数差（mean difference，MD）表达，两者区间估计均使用95%可信区间（confidence interval，CI）。当P＞0.10，I2≤50%时，说明各研究相互之间异质性较小，利用固定效应模型合并分析；当P≤0.10，I2＞50%时，说明各研究相互之间异质性较大，利用敏感性分析或亚组分析确定异质性来源，若未找到则利用随机效应模型进行合并分析。若某结局指标仅1 篇文献报道，则采取描述性分析。若某结局指标所纳入的文献≥10 篇以上，则通过利用倒漏斗图以确定是否有发表偏倚的存在。

2 结果

2.1 文献检索流程 数据库检索文献中共获得了84篇相关文献，其中英文文献0 篇，并按照排除标准剔除了74 篇文献，最后纳入10 篇[6-15]文章进行Meta 分析。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入文献共10 篇，总样本量为757 例。其中试验组和对照组分别为394 例和363 例，最大样本数量和最小样本数量分别为126 例和60 例。纳入文献基本情况见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价 文献的质量评估结果表明，有7 篇仅提及随机字样，但并未表示具体方法[6-8，10，12-14]，列为不确定偏倚风险；1 篇文献通过随机数字表法进行随机分组[9]，列为低偏倚风险；2 篇按就诊次序随机分组[11，15]，列为高偏倚风险。纳入的10 篇文献随机隐藏或盲法实施情况均未报告，为不确定偏倚风险。有3 个研究预先设定的观察指标未报道全面[9-11]，存在选择性报道结果的情况。有2 篇文献的其他偏倚情况不明确[13，15]，其余文献中两组患者在性别、年龄、症状、病程、病期及其他方面无统计学意义，不存在其他偏倚。具体情况见图2，图3。

图2 纳入文献质量评估

图3 纳入文献质量评估

2.4 Meta 分析

2.4.1 皮损消退情况 所纳入的10 篇文献中有5 篇文献统计了皮损消退面积情况[8，12-15]。纳入这5 篇文献干预措施为冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗，各研究之间异质性较大（P=0.02，I2=67%），通过删除导致异质性大的研究结果[12]后，再次综合数据分析结果，异质性降低（P=0.50，I2=0）。分析其原因可能与各个研究结果中冰黄肤乐软膏的使用剂量和疗程有关，使用固定效应模型进行合并分析[RR=1.68，95%CI（1.38，2.05），P＜0.000 01]，组间比较，差异有统计学意义，说明冰黄肤乐软膏联合常规治疗对银屑病皮损消退情况优于单用常规治疗，见图4、图5。

图4 冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗

图5 冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗

2.4.2 有效率（疗效指数≥60%）纳入的10 篇文献中有5 篇研究的疗效评价标准相同[6-7，9-11]，其中纳入的4 篇文献干预措施为冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗[6，7，10，11]，组间异质性较大（P＜0.000 01，I2=90%），通过删除导致异质性大的研究结果[7]后，再次综合数据分析结果，异质性仍然较大，剖析其来源，可能与各个研究结果中冰黄肤乐软膏的使用剂量和疗程有关系，使用随机效应模型开展数据分析[RR=1.77，95%CI（0.90，3.49），P=0.10]，两组之间无统计学意义，表明冰黄肤乐软膏联合常规治疗和单用常规治疗的疗效指数有效率相当，见图6、图7。另1 篇文献干预措施为冰黄肤乐软膏vs.常规治疗[9]，总样本量为126，试验组64 例，对照组62 例，结果表明单用冰黄肤乐软膏疗效指数有效率优于常规治疗[RR=10.83，95%CI（4.65，25.22），P＜0.000 01]。

图6 冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗

图7 冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗

2.4.3 治疗后PAST 评分 有2 篇文献报告了治疗后PAST 评分的完整数据[6，7]。这2 篇文献干预措施均为冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗，组间异质性较小（P=0.78，I2=0），使用固定效应模型进行分析，结果说明冰黄肤乐软膏联合常规治疗与单用常规治疗PAST 评分疗效相当[MD=0.09，95%CI（-0.30，0.48），P=0.65]，见图8。

图8 冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗

2.4.4 复发率 有2 篇文献均报告了患者治愈后的复发率[7，12]，这2 篇文献干预措施为冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗，两组间异质性较小（P=1.00，I2=0），使用固定效应模型进行分析[RR=0.56，95%CI（0.27，1.16），P=0.12]，两组之间无统计学意义，说明冰黄肤乐软膏联合常规治疗相比于单用常规治疗，不会增加复发率，且效果比较稳定，见图9。

图9 冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗

2.4.5 细胞免疫指标 仅1 篇文献的报告了患者治疗前后的细胞免疫指标[8]。总样本量为91 例，其中试验组和对照组分别为47 例和44 例。治疗后试验组和对照组外周血CD4 水平分别为（34.3±2.8）%和（30.4±2.9）%，（P＜0.000 01）；CD8 水平分别为（27.8±2.0）%和（29.7±2.2）%，（P＜0.0001）；sIL-2R 水平分别为（375.7±54.6）[c/（Ku·L）]和（494.5±83.8）[c/（Ku·L）]（P＜0.00001），两组比较差异均具有统计学意义，说明冰黄肤乐软膏联合常规治疗相比于单用常规治疗，可使患者细胞免疫得到一定程度的恢复。

2.4.6 不良反应发生率 所纳入的10 篇文献中共有8 个研究报告了治疗过程中不良反应的发生情况[6-9，11-13，15]，具体如表1。纳入的7 篇文献干预措施为冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗[6-8，11-13，15]，各研究之间异质性较小（P=0.06，I2=50%），采用固定效应模型对效应量合并分析 [RR=0.94，95%CI（0.65，1.35），P=0.74]，两组之间无统计学意义，说明在冰黄肤乐软膏联合常规治疗相较于单用常规治疗不会增加不良反应发生率，见图10。另1 篇文献干预措施为冰黄肤乐软膏vs.常规治疗[9]，总样本量为126 例，试验组和对照组分别为64 例和62 例。用药后试验组和对照组治疗过程中不良反应发生率分别为15.62%和1.61%，两组差异有统计学意义（P=0.03），说明单用冰黄肤乐软膏比常规治疗的不良反应发生率高。

图10 冰黄肤乐软膏+常规治疗vs.常规治疗

3 讨论

3.1 冰黄肤乐软膏治疗银屑病的有效性 从皮损消退情况（面积≥60%）这一结局指标来看，Meta 分析结果显示冰黄肤乐软膏联合常规治疗组疗效优于常规治疗组。从有效率（疗效指数≥60%）来看，冰黄肤乐软膏联合常规治疗组和单用常规治疗组疗效相当，但所纳入的4 篇研究之间异质性高，结果还需要更多的高质量、设计更为完善严谨的随机对照试验加以论证。另有1 项研究表明单用冰黄肤乐软膏有效率（疗效指数≥60%）优于单用常规药物。以上结果说明，与常规治疗相比，加用冰黄肤乐软膏可有效消退银屑病患者皮损面积，减轻患者症状体征，提高患者生活质量，但疗效指数有效率两者相当。单用冰黄肤乐软膏疗效指数有效率优于常规治疗。此外，从治愈后的复发率情况来看，结果表明与其他常规治疗相比，加用冰黄肤乐软膏不会增加复发率，疗效稳定。

3.2 冰黄肤乐软膏治疗银屑病的安全性 纳入文献中有8 篇报道了用药过程中的不良反应发生情况，但症状较轻且发生率低，大多在用药后一两天内自行消退。Meta 分析结果提示，在常规治疗基础上加用冰黄肤乐软膏不会增加不良反应发生率。另1 项研究表明单用冰黄肤乐软膏比常规治疗不良反应发生率高，但此篇文献中受试者不良反应随治疗时间延长可缓解消失。说明冰黄肤乐软膏用于银屑病安全性较高，耐受性良好。由于纳入的临床研究均是短期研究，其长期使用的安全性暂不明确。有学者研究表明冰黄肤乐软膏中铅、镉、砷、铜、汞5 种重金属含量均在安全范围内，符合国家相关安全标准；且在体外透皮实验中重金属透皮率为0，说明冰黄肤乐软膏是一种安全性较高的皮肤科外用药[16]。

3.3 临床实践指导意义 冰黄肤乐软膏作为皮科临床常用的外用制剂，银屑病是其适应证之一。本研究结果显示，冰黄肤乐软膏联合常规治疗治疗银屑病的皮损消退情况（面积≥60%）要优于单用常规治疗药物，可以有效消退患者皮损面积，改善皮肤红斑、瘙痒症状，且不会增加不良反应。冰黄肤乐软膏联合常规治疗的有效率（疗效指数≥60%）与单用常规治疗效果相当，但这些研究之间异质性较大，结果不具有稳定性。仅1 项研究表明单用冰黄肤乐软膏有效率（疗效指数≥60%）优于常规治疗，还需要更多的大样本、多中心、高质量的随机对照试验加以佐证。从药理研究来看，有学者已证实冰黄肤乐软膏有优异的体外抗菌性，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌等细菌以及常见皮肤真菌疗效较好[17]，且并无皮肤刺激性[18]，证实了其在临床用药中的有效性和安全性。且软膏作为一种外用剂型，通过局部透皮给药，具有吸收速度快、用量少、便于携带和储藏的优势。提示临床上治疗银屑病时，若患者症状较轻，可单用冰黄肤乐软膏外涂；若患者症状较重，可在常规治疗基础上加用冰黄肤乐软膏。在使用过程中，要注意不良反应的发生，并提前采取应对措施。

本研究还存在一定的局限性，纳入文献的试验方法学内容大都质量较低，主要有以下几方面的问题：纳入的研究中样本数量均不多、部分研究中试验组和对照组的受试者数量差值较大（≥10）、随机分组方法不明确、部分研究结局指标数据不完整。这些问题均有可能给冰黄肤乐软膏的有效性和安全性评价的结果带来了较大的测量偏倚风险。由于所纳入研究的文献较少、样本量太少、方法学质量不高，为进一步证明冰黄肤乐软膏治疗银屑病的有效性和安全性，还需更多高质量研究进一步论证。从药理研究角度证明冰黄肤乐软膏针对银屑病具有一定的疗效性，未来临床可加以更多研究佐证，冰黄肤乐软膏治疗银屑病还需结合临床实际。

综上所述，在常规治疗基础上加用冰黄肤乐软膏可有效减少银屑病患者皮损面积，减轻红斑、瘙痒症状，改善炎症情况，提高患者生活质量；但冰黄肤乐软膏联合常规治疗与单用常规治疗两者疗效指数有效率相当。此外，加用冰黄肤乐软膏可减少药物的刺激性，不会加重不良反应，疗效稳定，不易复发。同时，为了加强指导冰黄肤乐软膏在未来临床实践中的运用，还需进行更多大样本、多中心、高质量的随机对照研究进一步论证冰黄肤乐软膏治疗银屑病的有效性和安全性。