初诊前列腺癌骨转移的危险因素分析及预测模型建立

王永祥，赵兴华，许长宝，李武学，张胜威，杨军凯

（郑州大学第二附属医院泌尿外科，河南 郑州 450000）

前列腺癌（prostate cancer）目前已经成为欧美等国家和地区男性发病率最高的恶性肿瘤[1]。近年来随着居民健康意识的提高以及血清PSA 筛查的普及，我国前列腺癌发病率亦在逐年上升[2]。骨骼是前列腺癌远处转移最常见的部位，超过80%的前列腺癌转移方式为骨转移[3]。一旦发生了骨转移，患者的生存率会显著降低，生活质量也会因为骨痛、病理性骨折等骨相关事件而降低[4]。临床上常用来诊断前列腺癌是否发生骨转移的依据为全身99mTc-MDP 骨扫描检查[5]。然而骨扫描检查诊断前列腺癌并发骨转移的特异性不高，可能需要多次随访，当骨转移肿瘤与骨非特异性炎症或其他骨病难以鉴别时，还需要进一步需要应用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）做出判断[6]。对于存在经济困难、辐射过度等特殊情况的患者，以上影像学技术在临床中有不同程度的限制，加上骨转移风险分层的不确定性，实际工作中有时难以做出决策，出现漏诊。为此，本研究拟探讨与前列腺癌骨转移有关的危险因素，构建预测前列腺癌发生骨转移风险的统计学模型，以期为个体化预测前列腺癌骨转移提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2014 年9 月-2022 年9月就诊于郑州大学第二附属医院的298 例初诊前列腺癌患者的临床病理资料。入选标准：①经直肠超声引导下前列腺穿刺活检首次病理证实为前列腺癌；②均于院内行全身骨扫描检查；③穿刺活检术前一周内已行血液相关检查。排除标准：①患其他恶性肿瘤或近期接受放、化疗者；②患血液系统、免疫系统疾病、长期接受免疫抑制治疗等可能影响血液指标者；③临床资料不完整者和骨相关结果不确定者。本研究获得郑州大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 方法 所有患者行全身骨扫描检查由经验丰富核医学医生做诊断。骨转移诊断标准：全身骨显像呈异常浓聚，表现为多发、无规律和不对称性，并且排除骨骼退化等假阳性病变。骨扫描不能明确诊断者进一步借助其他影像技术协助诊断。根据骨扫描结果将患者分为骨转移组（136 例）和未骨转移组（162 例）。收集两组患者的临床病理资料，包括年龄、前列腺体积（prostate volume，PV）、临床肿瘤分期（clinical tumor stage，cTx）、Gleason 评分（Gleasonscore，GS）和住院后首次记录的数据，包括血清总前列腺特异性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）、血清钙水平（serum calcium level，sCa）、血清磷水平（serum phosphorus level，sP）、碱性磷酸酶（alkalinephos phatase，ALP）、前列腺特异性抗原密度（prostate specific antigen density，PSAD）和系统免疫炎症指数（systemicimmune-inflammation index，SII）。SII 的计算公式根据既往文献报道[7]：SII=血小板×中性粒细胞/淋巴细胞（×109/L）。本研究将tPSA 分为5类（tPSA≤4、4＜tPSA≤10、10＜tPSA≤20、20＜tPSA≤100 和tPSA＞100），GS 根据欧洲泌尿外科学会[7]指南，分为3 类（GS≤6、GS=7 和GS≥8）。

1.3 统计学方法 运用SPSS 26.0 和R（4.2.0）软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用（）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用[M（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验。前列腺癌骨转移的独立危险因素评估采用Logistic 回归分析。将独立危险因素纳入列线图风险模型，并采用校准曲线及受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估预测效能。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料和临床资料比较 骨转移组tPSA、GS、cTx、PSAD、sP、ALP、SII 高于未骨转移组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 未骨转移组和骨转移组的一般资料和临床资料比较[n（%），M（P25～P75）]

2.2 前列腺癌骨转移的危险因素分析 单因素分析结果显示，tPSA、GS、cTx、PSAD、ALP 和SII 是前列腺癌骨转移的影响因素；多因素分析结果显示，tPSA、GS、cTx、ALP 和SII 是前列腺癌患者发生骨转移的独立危险因素，见表2。

表2 前列腺癌患者骨转移的危险因素分析

2.3 列线图的建立与评估 使用以上5 个独立危险因素的研究数据运用R 软件rms 程序包绘制列线图构建列线图预测模型，见图1；运用R 软件caret程序包行内部验证，绘制了列线图校准曲线，见图2，校准曲线与45°理想曲线整体贴合度高，提示模型的准确度较好。预测模型的ROC 曲线下面积（AUC）为0.923，说明预测效能较高。绘制出各独立预测因素的ROC 曲线见图3，根据ROC 曲线可计算出各因素的最佳临界值。

图1 初诊前列腺癌骨转移风险的列线图模型

图2 列线图的校准曲线

图3 各独立危险因素及列线图预测模型的ROC 曲线

3 讨论

前列腺癌合并骨转移的患者可能会出现骨骼并发症，如脊髓损伤、需要骨手术和（或）放疗的不可控疼痛和病理性骨折，这些并发症统称为骨骼相关事件[8]。及早发现前列腺癌发生骨转移，早期进行治疗，将有效预防相关并发症的发生，并使患者获得更好的预后水平。

PSA 为一种单链糖蛋白，由前列腺上皮细胞分泌[9]，是前列腺癌肿瘤标志物之一，当前列腺组织发生癌变时，由于肿瘤细胞的增殖和侵袭，致使前列腺腺泡和腺管组织结构破坏，PSA 从而进入淋巴系统并由体液循环进入血液，使得血清PSA 水平升高。自从PSA 广泛应用于前列腺癌的早期筛查以来，极大帮助了前列腺癌的早期诊断，并使得前列腺癌死亡率显著降低[10]。当前PSA 还被认为可用来预测前列腺癌骨转移的生物标志物，许多研究表明当tPSA＜20 ng/ml 时，前列腺癌骨转移的发生率较低[11，12]。在本研究中tPSA 是前列腺癌骨转移的独立危险因素，且在单个指标中tPSA 的ROC 曲线下面积最大，达到0.844，具有较高的敏感度和特异度，整体表现出了最好的预测效能。

Gleason 评分系统雏形产生于20 世纪60 年代，源自Gleason 手绘的前列腺组织成长特征图。经过国际泌尿病理协会多年地修正和完善，已成为临床上最常用来评价前列腺肿瘤的生物学特性、分化程度以及预后的指标之一[13]。多项研究表明[14，15]，前列腺癌骨转移与GS 显著相关，GS≥8 分（8～10 分）更易发生骨转移。

TNM 分期是国际上最为通用的肿瘤分期系统，前列腺肿瘤临床T 分期反映肿瘤浸润的范围，分期越晚代表肿瘤侵犯范围越为广泛，与肿瘤患者的预后有关。多项研究表明[16，17]，cTx 与前列腺癌骨转移发生率具有显著相关性。本研究证实当T 分期≥3时较易发生骨转移。一旦患者前列腺肿瘤T 分期较晚，则需警惕骨转移的发生。

ALP 属于水解酶类的单脂磷酸酶类，其大量存在于骨骼中，另有部分存在于肝脏、肾脏以及肠粘膜内，主要由成骨细胞分泌。当前列腺癌侵犯骨骼时，成骨细胞受到肿瘤细胞的生长因子刺激，引起ALP分泌增加，导致血清ALP 升高[18，19]。谢文亮等[20]对657 例前列腺癌患者研究发现，ALP 升高与前列腺癌骨转移的发生相关性显著。本研究中ALP 作为独立危险因素预测前列腺癌的最佳截断值为162 U/L，一旦血清ALP 高于此值，应警惕前列腺癌发生了骨转移。

SII 是一种基于淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数的系统免疫炎症指数，由Hu B 等[21]于2014 年最早提出。2016 年SII 首次用于预测前列腺癌患者的预后[22]，高军等[23]通过146 例骨转移患者与162例非骨转移患者对比研究，得出结论SII 是前列腺癌骨转移的独立危险因素，提示前列腺癌与炎症反应存在某些关系。本研究中SII 是前列腺癌骨转移发生的独立危险因素，最佳截断值为796.59，ROC曲线表明其特异性达86.5%。

当前有许多研究建立了准确度较高的列线图模型，以预测前列腺癌的骨转移风险。Bai G 等[24]以tPSA、cTx、GS、ALP、RDW 和PV 为变量建立模型。Chen S 等[25]以tPSA、cTx、GS 和ALP 为变量绘制了预测前列腺癌骨转移的列线图预测模型，并且校准曲线显示列线图预测概率与实际概率的高度拟合，具有良好的推广应用价值。本研究发现了新的可靠指标SII，并以tPSA、GS、cTx、ALP 和SII 为变量建立骨转移预测风险的列线图模型，通过校准曲线以及ROC 曲线的评估模型具有较高的准确度以及较高的预测效能，可以用来辨别骨转移的风险。

虽然列线图预测模型相关研究正在兴起，但是迄今为止没有近乎完美的列线图，本研究所建预测模型也必然存在些许瑕疵。且本研究存在选择偏倚，预测模型还需要进行外部多中心数据验证，以便将其推广应用。