血清FGF2、PTX3对妊娠期肝内胆汁淤积症的临床预测价值*

吕忠兴 许小燕 王竹园 邢金芳

郑州大学第三附属医院检验科 (河南 郑州, 450000)

妊娠期肝内胆汁淤积症是一种妊娠期特异性肝病,其特征是皮肤瘙痒和胆汁酸升高[1,2],通常出现在妊娠中期或晚期,分娩后迅速缓解,但在极少数情况下,妊娠期肝内胆汁淤积症也可能在妊娠早期出现[3]。妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断标准缺乏共识,因此需要进一步增加和完善其诊断指标。成纤维细胞生长因子2(FGF2)是FGF家族的初始成员,FGF可通过结合并激活其同源酪氨酸激酶受体来发挥作用,可通过旁分泌和自分泌的依赖机制发挥血管生成功能[4]。Kurniawan等[5]研究提出,FGF2结合的超顺磁性氧化铁纳米颗粒可在体外改善肝星状细胞的激活,在体内改善急性肝损伤。正五聚蛋白3(PTX3)是参与炎症和免疫过程的重要介质,可作为早产胎膜早破孕产妇羊膜内炎症的生物标志物[6]。然而妊娠期肝内胆汁淤积症发生发展与FGF2、PTX3的关系目前尚未明确。基于此,本研究拟探究血清FGF2、PTX3对妊娠期肝内胆汁淤积症的临床预测价值,以期为临床诊疗提供新的参考指标。

1资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2019年5月至2022年2月期间就诊的82例妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇为观察组研究对象,年龄26～34岁,平均年龄(30.27±3.38)岁;同期选取未发生妊娠期合并症的正常孕产妇78例作为对照组研究对象,年龄25～34岁,平均年龄(30.04±3.56)岁。

纳入标准：①妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇符合2015年诊疗指南[7],其主要症状表现为：妊娠期出现轻度黄疸、皮肤瘙痒等,而分娩结束后黄疸及瘙痒消失;②于我院进行规律产前检查,临床资料完整且自愿参加本试验者;③符合伦理学标准。排除标准：①近一个月内服用过影响血清指标检测水平的相关药物者;②妊娠期间合并糖尿病、高血压、甲状腺疾病等其他妊娠期合并症者;③多胎妊娠者;④伴有其他肝脏疾病或严重感染性疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集整理各组孕产妇年龄、孕前BMI、孕次、产次、检测孕周、收缩压、舒张压、剖宫产等一般资料。

1.2.2 血清FGF2、PTX3及肝功能指标检测 采集各组孕产妇产前检查时外周静脉血样,离心收集血清。采用酶联免疫吸附法检测血清FGF2(试剂盒购自武汉伊艾博科技股份有限公司)、PTX3(试剂盒购自武汉益普生物科技有限公司)水平,检测仪器为美国Bio Tek生产的Elx800酶标仪;采用德国西门子公司生产的Atellica CH930型全自动生化分析仪检测肝功能指标总胆汁酸(TBA)、TBil、ALT、AST水平,各操作步骤均严格按照试剂盒和使用仪器说明进行。

2 结果

2.1 两组孕产妇一般资料及肝功能指标比较 观察组与对照组患者年龄、孕前BMI、孕次、产次、检测孕周、收缩压、舒张压、剖宫产比例比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组患者TBA、TBil、ALT、AST显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组孕产妇一般资料及肝功能指标比较例数(%)]

2.2 两组孕产妇血清FGF2、PTX3水平比较 观察组孕产妇血清FGF2、PTX3水平显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组孕产妇血清FGF2、PTX3水平比较

2.3 妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清FGF2、PTX3水平与肝功能指标相关性 Pearson相关分析结果显示,妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清FGF2与PTX3水平呈正相关(r=0.574,P<0.05),且FGF2、PTX3与肝功能指标TBA、TBil、ALT、AST均呈正相关(P<0.05)。见表3和图1。

图1 妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清FGF2与PTX3水平相关性

表3 妊娠期肝内胆汁淤积症患者血清FGF2、PTX3水平与肝功能指标相关性

2.4 血清FGF2、PTX3水平对妊娠期肝内胆汁淤积症的预测价值 以血清FGF2、PTX3及二者联合预测概率值为检验变量,以孕产妇是否发生妊娠期肝内胆汁淤积症为状态变量,绘制ROC曲线分析FGF2、PTX3对妊娠期肝内胆汁淤积症的预测价值,结果显示,FGF2、PTX3及二者联合预测妊娠期肝内胆汁淤积症的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.807(95%CI：0.740～0.874)、0.867(95%CI：0.812-0.923)、0.902(95%CI： 0.856～0.948),敏感度分别为75.6%、74.4%、70.7%,特异性分别为74.4%、87.2%、93.6%,二者预测临界值分别为8.51 pg/ml、4.30 μg/L,其中二者联合预测AUC大于FGF2单独预测AUC(Z=2.314,P<0.05)。见图2。

图2 血清FGF2、PTX3水平预测妊娠期肝内胆汁淤积症的ROC曲线

2.5 影响妊娠期肝内胆汁淤积症的多因素Logistic回归分析将孕产妇是否发生妊娠期肝内胆汁淤积症为因变量,以FGF2、PTX3、TBA、TBil、ALT、AST为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示,FGF2、PTX3是孕产妇发生妊娠期肝内胆汁淤积症的影响因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响妊娠期肝内胆汁淤积症的多因素Logistic回归分析

3 讨论

妊娠期肝内胆汁淤积症影响0.1%～2%的孕产妇,常合并早产、胎儿窒息、羊水胎粪污染和死产等不良妊娠结局[8,9]。妊娠期肝内胆汁淤积症的病因尚不清楚,可能涉及遗传、环境、激素和免疫因素,其临床检查通常伴有胆汁酸升高,其他肝功能生化指标异常[10-12]。本研究结果显示,妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇肝功能指标TBA、TBil、ALT、AST水平显著高于正常孕产妇。提示妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇有肝功能异常及胆汁淤积的临床表现。然而许多研究显示,TBA、TBil、ALT、AST等肝功能指标易受药物、饮食、环境、个体差异等多种因素干扰,因此部分指标的异常增加并不能完全证明其肝功能损伤[13]。因此,临床中需进一步寻找多种特异性指标用于评估妊娠期肝内胆汁淤积症。

Kukla等[14]研究表明,熊去氧胆酸可调节妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇血清FGF21及胆汁酸水平。Bayram等[15]研究显示,妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇血清FGF19浓度显著高于正常孕产妇。然而FGF2在妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇血清中的表达情况仍未可知。PTX3主要源自于先天免疫细胞,是一种炎性标志物[16,17]。既往研究显示,PTX3肽链末端可与FGF2结合参与炎症反应,而PTX3同时又会抑制FGF2的血管生成活性[18]。本研究发现,妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇血清FGF2、PTX3水平异常升高,二者均是孕产妇发生妊娠期肝内胆汁淤积症的影响因素,且与肝功能指标TBA、TBil、ALT、AST呈正相关。提示血清FGF2、PTX3高水平孕产妇,应警惕其高妊娠期肝内胆汁淤积症风险的可能,及时做出针对措施,改善母婴预后。推测妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇在妊娠过程中,血流动力学发生变化,造成缺氧、缺血等。肝细胞受损,从而激活大量炎症介质,PTX3分泌入血,使得血清PTX3检测水平增加,PTX3刺激FGF2等合成,进一步加重肝功能损伤,增加妊娠期肝内胆汁淤积症的发生风险及预后不良风险。

ROC曲线分析结果显示,血清FGF2、PTX3对妊娠期肝内胆汁淤积症均有一定的预测效能,提示当FGF2、PTX3检测水平分别高于其临界值8.51 pg/ml、4.30 μg/L时,孕产妇发生妊娠期肝内胆汁淤积症的风险极高,可考虑采取针对性措施预防疾病发生。考虑单一指标检测存在局限性,本研究对血清FGF2、PTX3联合检测的预测效能进行分析,发现二者联合预测的AUC、特异性最高,表明血清FGF2、PTX3联合检测对妊娠期肝内胆汁淤积症的预测效能较高。提示临床应用过程中可根据实际诊断和预测需求将生化指标的检查范围合理扩大,通过联合检测血清FGF2、PTX3水平提高妊娠期肝内胆汁淤积症的早期检出率,为及早治疗妊娠期肝内胆汁淤积症和预防妊娠不良结局奠定基础。

综上,妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇血清FGF2、PTX3高表达,有望成为预测妊娠期肝内胆汁淤积症的依据,从而为后续临床治疗和干预提供参考。本研究的不足之处是纳入的妊娠期肝内胆汁淤积症孕产妇仅有82例,可能影响结果的准确性,有待后续收集更多的病例进行验证和探讨。