能减肥的降糖药，GLP-1受体激动剂怎么选

丁莉 张海伟

案例：糖尿病患者王先生一直在使用降糖药利拉鲁肽，每天1次，雷打不动。但最近身边的很多糖友都开始打度拉糖肽，一周才1次，王先生也心动了，但又怕换药后血糖控制不好。

同为糖尿病患者的李先生之前一直用司美格鲁肽降血糖，但最近老是买不到药，想问能不能换成其他同类型的药。

其实，司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽……这类“某某肽”的降糖药物都属于GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。近年来，有8个GLP-1受体激动剂在我国获批用于临床治疗2型糖尿病（T2DM），分别为艾塞那肽、利司那肽、艾塞那肽周制剂、洛塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽。

GLP-1受体激动剂主要通过模拟天然胰高糖素样肽‐1（GLP‐1）激活GLP‐1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用。所以案例中的王先生和李先生，在没有其他禁忌的情况下，是可以更换为其他几个“肽类”药物的。

长效制剂仅需一周用药1次

根据药代动力学特点，GLP-1受体激动剂可分为短效、长效及超长效制剂。虽然也有口服剂型，但目前临床上主要使用的是GLP-1受体激动剂的注射剂，下面简单介绍下这几种药物的使用方法。

1.短效制剂

①贝那鲁肽：起始剂量为每次0 . 1 m g（50μl），每日3次，餐前5分钟皮下注射。治疗2周后，根据血糖控制情况，剂量可增至每次0.2mg。

②利司那肽：起始剂量为每次10μg，每日1次，任意一餐前60分钟内皮下注射。连用14日，第15日起增至维持剂量每次20μg，每日1次。

③艾塞那肽：初始剂量为每次5μg，每日2次，早餐和晚餐前60分钟内皮下注射。治疗1个月后，增量至每次10μg，每日2次。

2.长效制剂

利拉鲁肽：起始剂量为每日0.6mg，至少1周后增至1.2mg，可在一天中的任意时间进行皮下注射，推荐于每天同一时间注射。根据血糖控制情况，为进一步改善降糖效果，至少1周后可再将剂量增至1.8mg。推荐最大日剂量为1.8mg。

3.超长效制剂

①司美格鲁肽：起始剂量为每次0.25mg，一周1次，可在一周内选择一天任意时间进行皮下注射，无需根据进餐时间给药，连用4周。之后增至每次0.5mg，一周1次，治療至少4周后可进一步增至每次1mg，一周1次。若治疗至少4周后仍需额外的血糖控制，可增至每次2mg，一周1次。推荐最大剂量为每次2mg，一周1次。

②洛塞那肽：起始剂量为每次0.1mg，一周1次，可在一天中任意时间进行皮下注射。若血糖控制欠佳，可增至每次0.2mg，一周1次。

③度拉糖肽：起始剂量为每次0.75mg，一周1次，可在一天中任意时间进行皮下注射。为增强血糖控制可增至每次1.5mg，一周1次

④艾塞那肽微球：为艾塞那肽周制剂，顾名思义，一周1次，可在一天中任意时间进行皮下注射，每次2mg。

暂不推荐1型糖尿病患者使用

整体来说，GLP-1受体激动剂不仅降糖作用显著，而且能有效减轻肥胖糖尿病患者的体重，因此在近年来越来越受到肥胖的2型糖尿病患者的青睐，甚至被有些人当作减肥“神药”。事实上，我国目前获批的减肥药只有“奥利司他”，用于肥胖或体重超重患者的治疗。而GLP-1受体激动剂能够减轻体重都是针对肥胖的糖尿病患者，对于健康人的研究数据有限，盲目使用此类药物作为减肥药会带来不良后果。

GLP-1受体激动剂也不适合以下糖友：

1.对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。

2.在有更多临床数据之前，暂不推荐对1型糖尿病患者使用GLP-1受体激动剂。

3.甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤病2型患者。

4.有胰腺炎病史者。在临床大型研究中，GLP-1受体激动剂治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险，但临床使用中曾报告与GLP-1受体激动剂治疗相关的急性胰腺炎不良事件。出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史患者使用 GLP-1受体激动剂。

根据肝肾功能选择用药

那么，对于不存在禁忌症的糖尿病患者，面对品种繁多GLP-1受体激动剂到底该怎样选择呢？

1.合并肾功能不全及肝功能不全的糖尿病患者

大多数糖尿病患者后期都会合并肾功能不全，轻度肾功不全（肌酐清除率≥60ml/min）者，8种GLP-1受体激动剂都可以选择；中度肾功不全（肌酐清除率30～59ml/min），可以选择艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉糖肽；重度肾功不全（肌酐清除率≤30ml/ min），可谨慎使用利拉鲁肽和度拉糖肽。

对于轻中度肝功能不全的患者可以选择司美格鲁肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽；严重肝功能不全的患者可以选择司美格鲁肽、利司那肽、度拉糖肽。

2.合并心肌梗死、脑卒中的糖尿病患者

心血管疾病是糖尿病患者最主要的死亡原因。利拉鲁肽治疗可使已确诊有心血管危险因素的糖尿病患者的主要不良心血管事件风险显著下降13%，心血管死亡风险显著下降 22%，全因死亡风险显著下降15%。同时利司那肽和艾塞那肽对心血管保护作用也有大数据支持。而司美格鲁肽上市时间较晚，还缺乏这方面的数据。

3.合并肥胖的糖尿病患者

GLP-1受体激动剂治疗可使超重或肥胖（BMI≥25kg/m2）的糖尿病患者体重下降2.8kg（2.3～3.4kg）。研究显示，在原有治疗方案基础上联合利拉鲁肽（1.8mg/d）的减重效果与艾塞那肽（10μg每日2次）相似，优于艾塞那肽周制剂（2mg每周1次）和度拉糖肽（1.5mg每周1次）。而司美格鲁肽的减重效果又优于利拉鲁肽。可见，较胖的糖友适合司美格鲁肽。同时，这类药物在使用时有个体差异，体重基数越大的糖友，体重下降越明显。

总之，GLP-1受体激动剂是目前常用的一类降糖药，目前在我国获批上市的有8种，患者不能仅盯着其减肥的效用就盲目选用，具体如何选择应由专业医生结合患者情况决定，患者应遵医嘱使用。