高剂量瑞舒伐他汀对老年心肌梗死患者心肌纤维化及心室重构的影响

杨新颖 李德勇 雷志博 曹选超 王心慧 黄改荣

450003 郑州,河南省人民医院老年医学科 河南省老年医学重点实验室 郑州大学人民医院 河南大学人民医院(杨新颖、李德勇、曹选超、王心慧、黄改荣);450003 郑州,河南省人民医院心肺功能科 郑州大学人民医院 河南大学人民医院(雷志博)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是冠心病中最严重的表现类型,可导致一系列严重心血管事件,甚至危及生命[1]。发病早期溶栓或直接经皮冠状动脉介入(primary percutaneous coronary intervention,PPCI)治疗成功开通梗死相关动脉、恢复心肌灌注是减少梗死面积、降低急性期死亡率、改善临床结果的最有效策略[1]。但仍有约15%～25%的AMI患者在院内发生有症状的心力衰竭(简称“心衰”),并且此类患者的院内死亡率高达40%;在存活的心肌梗死患者中,1年后又会有23.4%的患者出现新发心衰[2]。Talwar等[3]提出,心肌纤维化和心室重构与心肌梗死后的心衰密切相关。因此,如何防治心肌纤维化、逆转心室重构、改善心功能,降低患者死亡率,一直是我们关注的重点。

他汀类药物是AMI患者的主要治疗药物,可通过降低血浆胆固醇水平和减轻动脉粥样硬化斑块介导的炎症显著降低心血管疾病的发病率和死亡率[4]。近年研究发现,他汀类药物在保护血管内皮功能、抗氧化、抗血栓及抗炎方面均有显著效果,可实现对AMI患者的心肌保护,具有抑制心肌梗死后心室重构、改善左心室功能的作用[5]。其中,瑞舒伐他汀是一种新型亲水性他汀类药物,90%通过肠道或肾脏代谢。瑞舒伐他汀的常用剂量为10 mg/d,但目前多项临床研究证实,高剂量瑞舒伐他汀可显著提高冠心病患者的疗效且不会增加不良反应[6]。不过,有关高剂量瑞舒伐他汀对老年AMI患者心肌纤维化和心室重构影响的研究较少,故本文作如下报道。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2020年5月2日至2021年3月1日就诊于河南省人民医院老年医学科的老年AMI患者143例,其中男性122例,女性21例,年龄60～89(67.4±5.6)岁。纳入标准:(1)年龄>60岁;(2)符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》中AMI诊断标准[7];(3)入院后行PCI治疗;(4)签署知情同意书。排除标准:(1)合并肝功能不全(血清转氨酶持续升高超过参考值上限3倍)、肾功能不全(肾小球滤过率<60 ml·min-1·1.73 m-2);(2)住院前2周使用降血脂和抗氧化药物;(3)家族性高胆固醇血症、急性感染、系统性炎症疾病、恶性肿瘤病史、严重血液系统疾病患者。所有患者均签署书面知情同意书,研究方案经河南省人民医院伦理委员会批准[伦理批号:河南省人民医院(2022)伦审第(15)号],并按照赫尔辛基宣言的原则进行。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 所有患者入院后,均及时有效地开展院内急救,严密监测患者心电、血压、血氧饱和度等生命体征,必要时给予吸氧、营养支持和改善循环等一般治疗。在进行PCI治疗前给予阿司匹林肠溶片300 mg、氯吡格雷600 mg进行抗血小板治疗,根据患者的年龄和出血风险等适当调整剂量。PCI治疗参照《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》[8]。瑞舒伐他汀钙片[生产厂家:阿斯利康药业(中国)有限公司,批准文号:国药准字 J20170008]的剂量应用参照《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[9],采用高剂量(20 mg/d)瑞舒伐他汀治疗的72例老年AMI患者为观察组,低剂量(10 mg/d)瑞舒伐他汀治疗的71例为对照组。

1.2.2 观察指标 治疗前、治疗12个月时,检测两组患者的心肌纤维化[高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)]、心室重构[左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室舒张期末内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、左室收缩期末内径(left ventricular end-systolic diameter,LVESD)]和心功能[N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)]指标。

1.2.3 实验室指标检测 在入院明确诊断后(症状发作12 h内)和治疗12个月时,抽取患者静脉血液样本4 ml,置于含有促凝剂的无菌聚烯烃树脂管中。采集的血液标本在1 h内于4℃,2 000 r/min离心10 min,快速取上清液(血清)于RNase-free的离心管,分装后置于-80℃低温冰箱保存。使用DXI800全自动免疫分析仪(Beckman Coulter Diagnostics,Brea,CA,USA)通过双抗夹心酶联免疫吸附法检测血浆NT-proBNP水平。通过颗粒增强免疫透射比浊固定时间2点测定法检测血清hs-CRP水平。通过标准的酶联免疫吸附法试剂盒(R &D Systems Europe,Abingdon,Oxford,UK)检测TGF-β水平。

1.2.4 超声心动图检测 由本院超声科两名高级职称超声医师使用飞利浦EPIQ7C型彩色多普勒超声仪行超声心动图检查。使用M型超声测量法,在胸骨旁左室长轴切面检测LVEDD、LVESD。使用Simpson法,在心尖四腔心切面和心尖两腔心切面检测LVEDV、LVESV、LVEF。每个指标均取3次心动周期检测结果的平均值。

1.2.5 随访 随访12个月,观察并记录患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的发生情况,包括心原性死亡、心衰再入院或再发AMI。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般临床资料比较

两组患者的年龄、性别、入院时收缩压、舒张压、心率、空腹血糖和高敏肌钙蛋白、合并高血压和糖尿病比例等比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05);两组患者的症状发作到急诊PCI时间、冠状动脉病变支数等比较,差异亦均无统计学意义(均为P>0.05),见表1。

表1 两组一般临床资料比较

2.2 治疗前后心肌纤维化、心室重构和心功能指标变化

治疗前,两组患者的心肌纤维化、心室重构和心功能指标比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。治疗后,相较于治疗前,两组的hs-CRP、TGF-β、LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和NT-proBNP均明显下降,LVEF显著上升,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。并且治疗后,相较于对照组,观察组的hs-CRP、TGF-β、LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和NT-proBNP下降更明显,LVEF上升更显著,差异均有统计学意义(均为P<0.05),见表2。

表2 两组治疗前后心肌纤维化、心室重构和心功能指标比较

2.3 经治疗后生化指标和用药情况比较

在使用瑞舒伐他汀钙片治疗12个月后,两组患者的血脂、肝肾功能和药物使用情况等比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05),见表3。

表3 两组经治疗后生化指标和用药情况比较

2.4 MACE发生情况比较

随访12个月,老年AMI患者MACE发生情况:观察组8例、对照组10例,两组比较差异无统计学意义(χ2=0.287,P=0.592),见表4。

表4 两组MACE发生情况比较[例(%)]

3 讨论

本研究是一项回顾性研究,探讨了高剂量瑞舒伐他汀对老年AMI患者心肌纤维化、心室重构和心功能的影响。无论是接受常规剂量还是高剂量瑞舒伐他汀治疗的老年AMI患者,与治疗前比,治疗后反映心肌纤维化的指标hs-CRP、TGF-β和反映心室重构的指标LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD均显著下降,心功能也显著提升。而治疗后,与常规剂量比,接受高剂量瑞舒伐他汀治疗的患者hs-CRP、TGF-β、LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和NT-proBNP下降更显著,LVEF上升更明显。

心肌梗死后的不良左心室重构是导致缺血性心衰的结构基础,包括左心室大小、形状、功能以及细胞和分子组成的复杂的短期和长期变化[10]。早期阶段,主要是由心肌细胞凋亡坏死、缺血再灌注损伤等导致的大面积梗死使心室壁变薄扩张;而晚期阶段,左心室重构继发于存活心肌的结构重排,涉及心肌细胞肥大、间质纤维化和左心室扩张[10]。因此,抑制左心室重构和心肌纤维化是改善AMI患者预后、预防心衰发生的关键所在,及早再灌注治疗是关键,规范地给予指南导向的药物治疗是重点[11]。而他汀类药物在左心室重构和心肌纤维化中的作用越来越受到关注。

近年我们发现,他汀类药物可发挥与降低低密度脂蛋白胆固醇无关的心血管保护作用,称之为“多效性”作用[12]。在细胞培养和动物实验中,他汀类药物表现为有益的作用,包括改善血管内皮细胞功能、稳定动脉粥样硬化斑块、降低促炎细胞因子和活性氧水平以及限制心脏纤维化和肥大[12]。近年来,瑞舒伐他汀在AMI患者治疗中得到了广泛应用,且效果理想。因此,本研究主要探索高剂量瑞舒伐他汀能否进一步改善老年AMI患者的心肌纤维化、炎症反应、心室重构和心功能等。

心肌纤维化的特征在于心脏成纤维细胞的活化/增殖和过度的基质沉积,它与各种不同原因对心脏组织的损伤有关,导致生理组织结构破坏和进行性器官功能障碍,最终导致心衰[13]。这个过程主要归因于各种纤维化细胞因子、生长因子、血管生成因子和炎症反应等[13]。TGF-β是一种重要的多功能生长因子,是最强的促纤维化细胞因子之一,是患病心脏中成纤维细胞活化和纤维化的关键介质,具有加速心肌细胞外基质合成和分泌、减少其降解的功能,可诱导心肌成纤维细胞增生并向肌成纤维细胞表型转化,从而诱发心肌纤维化[14]。因此,TGF-β可作为心脏纤维化潜在的生物标志物和治疗靶点[14]。近年来,炎症过程已被证实在心血管事件的发生发展中起重要作用,并且炎症因子在多种疾病所致的心肌纤维化进程中有重要作用。Zhang等[15]研究发现,CRP能够直接诱导心脏成纤维细胞的心脏纤维化和炎症反应,并通过上调AT1受体和增强TGF-β/Smad和NF-κB信号通路的激活,在体内和体外促进血管紧张素Ⅱ介导的心脏重构;这提示我们,hs-CRP不仅可作为炎症标志物,而且可作为心肌纤维化的介质因子。本研究中,高剂量瑞舒伐他汀可降低hs-CRP和TGF-β水平,这可能与减轻心肌纤维化相关。

AMI后心室重构是心衰发生的独立预测因素,同时是影响患者预后的主要因素之一。目前心肌梗死后心室重构的诊断尚无统一明确标准,诊断多依赖于病史、心脏影像学检查等[11]。多数研究是根据LVEDV、LVESV等超声指标进行判断[11]。NT-proBNP/BNP常用于评估心衰、AMI等患者预后情况及评价药物疗效[16]。在本研究中,经治疗后,两组患者的LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD和NT-proBNP均显著下降,表明瑞舒伐他汀在一定程度上可能延缓AMI患者心室重构的发生发展,并改善患者的心脏功能。

本研究存在一些不足之处。第一,样本量过少,需要进一步在大样本老年AMI患者中探索瑞舒伐他汀与心肌纤维化、心室重构的关系;第二,回顾性研究,研究人群的纳入、分组会存在一定的选择偏倚,有待多中心前瞻性病例对照研究进一步验证;第三,未能开展针对他汀类药物影响心肌纤维化和心室重构的病理生理机制研究,随后需配合相应的动物和细胞实验进行验证,以确认其分子机制;第四,根据既往研究报道,β受体阻滞剂等药物均有一定的抗心室重构作用,本文未排除这些药物的影响,但是在两组患者的比较中,这些药物使用率无统计学差异;第五,本研究未使用心脏磁共振、心肌活检等评估心肌纤维化,而是使用生物标志物TGF-β、hs-CRP进行替代,在随后的研究中,我们需进一步使用相应检查对心肌纤维化进行量化。

总之,本研究结果显示,在老年AMI患者中,高剂量瑞舒伐他汀在降低炎症反应、改善心功能、防治心室重构和心肌纤维化方面可能优于常规剂量瑞舒伐他汀。这提示我们高剂量瑞舒伐他汀对老年AMI患者的治疗效果可能更强,但其安全性有待进一步研究。

利益冲突：无