经皮冠状动脉介入术后以CYP2C19基因分型为指导的抗血小板治疗研究的荟萃分析

庞羽 张莉 刘永康 杨万双

618200 绵竹市人民医院心血管内科

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)和慢性冠状动脉综合征(chronic coronary syndrome, CCS)患者在接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)后仍有很高的血栓事件复发风险[1-3]。以P2Y12抑制剂(如氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷)和乙酰水杨酸为代表的双联抗血小板治疗(dual-antiplatelet therapy,DAPT)是PCI术后为降低患者血栓形成风险的基本和传统抗血小板治疗形式。肝脏中由细胞色素P450基因编码的细胞色素P450酶是将氯吡格雷转化为其活性代谢物的关键酶,这些活性代谢产物可抑制血小板上的P2Y12受体,从而抑制血小板聚集[4]。欧洲心血管协会和美国心脏病协会均推荐ST段抬高型心肌梗死患者应首选替格瑞洛抗血小板治疗,当替格瑞洛不可用时推荐氯吡格雷[5-6]。

然而,由于替格瑞洛的禁忌证、副作用和其他临床相关原因,氯吡格雷的选用并不少见,并且其只有在体内被多种酶代谢成活性物质后才能抑制血小板聚集[7]。此外,氯吡格雷对不同个体的血小板聚集的影响不同,一些患者在抗血小板治疗过程中会出现高血小板反应性(high platelet reactivity,HPR),HPR已被证明与血栓事件显著相关[7-8]。抗血小板治疗后HRP的主要原因之一是CYP2C19基因多态性,它影响氯吡格雷的代谢过程,促进氯吡格雷向活性形式转化[9]。然而,有20%～30%的人群携带有功能丧失(loss-of-function, LOF)等位基因,其中最常见的是CYP2C19*2等位基因[10-11]。在接受氯吡格雷治疗时,携带LoF等位基因与治疗中的HPR和不良临床结局的风险增加相关[12]。另外,CYP2C19*2在种族和地区分布上也存在明显的差异,该等位基因存在于15%的白人和黑人以及约35%的亚洲人群[13]。

应用个体化的抗血小板治疗方案可以改善携带不同CYP2C19等位基因的患者的预后。有研究表明,以氯吡格雷为代表的药物治疗在不同的患者个体间的疗效存在显著的差异,有效的抗血小板治疗是患者PCI术后获益的保障[14]。综上可以表明,ACS患者在PCI术后是否基于基因指导抗血小板治疗的获益尚不明确,本研究通过系统的检索已公开发表的随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)进行系统评价和荟萃分析,评估与常规氯吡格雷治疗相比,以CYP2C19基因分型为指导的抗血小板治疗策略的有效性和安全性,旨在为临床医师提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

本文通过计算机检索PubMed、Embase、Cochrane library、中国知网、万方和维普数据库(自建库至2022年7月10日)所有相关文献。英文策略:“drug-eluting stents” AND “dual antiplatelet therapy” OR “Aspirin” OR “prasugrel” OR “ticagrelor” OR “clopidogrel” AND “Randomized Controlled Trial”,检索过程无语言限制。 中文检索策略:“药物洗脱支架”和“双重抗血小板治疗”或“阿司匹林”或“普拉格雷”或“替格瑞洛”或“氯吡格雷”和“随机对照试验”,文献检索没有语言及地区限制。本研究已在PROSPERO上注册(注册号:CRD42022325452)。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准:(1)研究对象:因ACS或CCS接受PCI者;(2)干预措施:根据是否进行基因指导治疗而分为CYP2C19基因指导DAPT组和常规DAPT组;(3)结局指标:有效性指标包括心肌梗死、支架内血栓、靶血管血运重建、心血管死亡的发生率。安全性指标为大出血(定义为BARC 2、3、5型)发生率。复合终点指标为主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)(包括全因死亡、心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓、再次血运重建的复合事件),被纳入的研究对上述结局指标至少应报道一项且包含有效的数据;(4)研究类型:RCT研究;(5)随访时间≥6个月。排除标准:(1)样本量过少(<10);(2)无法提取临床数据;(3)非RCT研究;(4)研究数据来源于计算机模型或动物模型;(5)同期接受其他手术治疗;(6)个案报道、评论、信函、综述或书籍。

1.3 数据提取

两名研究者独立依据纳入和排除标准提取数据,若有分歧则通过与其他研究者讨论后解决。提取的内容:(1)纳入试验的基本特征(作者、发表年份、研究国家 、患者例数、合并症、植入支架类型和随访时间等);(2)纳入患者的基本特征(年龄、性别、高血压和糖尿病等);(3)结局指标。

1.4 文献质量评价

使用Cochrane风险评估量表进行质量评价。具体包括(1)随机序列的产生;(2)分配结果隐藏;(3)对受试者及研究人员的盲法;(4)对结局评价者施盲;(5)不完整结局数据;(6)选择性结局报告;(7)其他偏倚。每一条评估内容均分为高风险、低风险及不清楚三个等级。

1.5 统计学方法

使用Review Manager 5.3软件进行荟萃分析。通过固定或随机效应模型计算风险比(relative risk,RR)和95%置信区间(95% confidence interval,95%CI),设定显著性水平为0.05。采用χ2检验分析统计学异质性(I2>50%,P<0.05表示有统计学异质性)。其中,I2<25%、25%～50%和>50%,分别表示存在轻度、中度和重度异质性。若存在重度异质性,则进一步进行亚组分析或敏感性分析评估可能的异质性原因。采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

如图1所示最初检索到4 660篇研究,经严格的文献纳入、排除标准对所检索到的研究进行筛选,最终纳入10篇RCT研究[13,15-23],包含2篇中文研究和8篇英文研究。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基线特征

10篇RCT共纳入11 065例患者[13, 15-23],其中CYP2C19基因指导组5 624例,常规组5 441例。将各研究的基线数据特征总结于表1。另外,Cochrane风险评估量表结果表明所纳入的RCT均为高质量研究。

表1 纳入研究的基线特征

2.3 荟萃分析结果(表1)

2.3.1 心肌梗死 10项研究都报道了心肌梗死的发生风险[13, 15-23]。异质性检验提示各研究间存在轻度异质性(I2=0%,P=0.53)。荟萃分析结果显示,CYP2C19基因指导组的心肌梗死发生率低于常规指导组(RR=0.55,95%CI:0.42～0.72,P<0.0001)(图2)。

图2 两组治疗有效性比较

2.3.2 支架内血栓 10项研究都报道了支架内血栓的发生率[13, 15-23]。异质性检验提示各研究间仅存在轻度异质性(I2=0%,P=0.61)。荟萃分析结果提示,CYP2C19基因指导组较常规治疗发生支架内血栓风险更低(RR=0.62,95%CI:0.42～0.91,P=0.02)(图2)。

2.3.3 心血管死亡 9项研究对心血管死亡发生率进行了报道[13, 15-17, 19-23]。异质性检验结果提示各研究间异质性较低(I2=42%,P=0.10)。荟萃分析的结果显示,CYP2C19基因指导组较常规治疗组发生心血管死亡风险更低(RR=0.67,95%CI:0.46～0.97,P=0.03)(图2)。

2.3.4 靶血管血运重建 8项研究报道了需进行靶血管血运重建的风险[15-16,18-23]。异质性检验结果提示各研究间存在较低的异质性(I2=47%,P=0.09)。荟萃分析的结果提示,两组的靶血管血运重建风险相似,差异无统计学意义(RR=0.90,95%CI:0.75～1.08,P=0.26)(图2)。

2.3.5 大出血 7项研究对发生大出血事件进行了报道[13,15-18,20-21]。异质性检验结果提示各研究间存在轻度异质(I2=39%,P=0.13)。荟萃分析的结果显示,两组的大出血发生率相似,差异并无统计学意义(RR=0.87,95%CI:0.73～1.03,P=0.11)(图3)。

图3 两组治疗安全性比较

2.3.6 MACE 8项研究对MACE进行了报道[13,15-21]。异质性检验结果提示各研究间存在显著异质性(I2=77%,P<0.001)。荟萃分析的结果显示,CYP2C19基因指导组较常规治疗组的MACE发生风险更低(RR=0.60,95%CI:0.39～0.91,P=0.02)(图4)。

图4 两组治疗的不良心血管事件发生风险比较

2.3.7 亚组分析 根据CAD类型和人种对MACE进行亚组分析。结果提示,在ACS患者中,CYP2C19基因指导组较常规治疗组发生MACE的风险更低(P=0.002);在ACS或CCS患者中,两组发生MACE的风险相似(P=0.74);在中国人群中,CYP2C19基因指导组较常规治疗组发生MACE的风险更低(P<0.05);在其他人种中,两组的MACE发生风险相似(P=0.33)(表2)。

表2 亚组分析结果

2.3.8 偏倚分析 偏倚分析结果表明,所纳入的研究间不存在发表偏倚(P>0.05)。

3 讨论

随着肥胖人群的增多和普通人群中心血管危险因素的增加,冠心病(coronary artery disease,CAD)的全球发病率和死亡率逐年上升且呈现出低龄趋势,严重威胁着患者的生命安全,并降低了患者的生活质量,在PCI术后接受有效的DAPT治疗是第二阶段治疗的关键[23-25]。普拉格雷和替格瑞洛虽也是CYP2C19受体抑制剂,但与氯吡格雷不同,接受治疗的患者的血小板反应性更可预测,且不受CYP2C19等位基因的影响[26]。在PLATO和Triton-TIMI试验中,与氯吡格雷相比,替格瑞洛和普拉格雷被证明可显著降低缺血事件的发生率[27-28]。目前,氯吡格雷仍是发展中国家广泛使用的抗血小板药物[29-30]。因此,在接受PCI治疗的CAD患者中,需明确以CYP2C19基因为指导的抗血小板策略是否可行并改善患者的预后。本研究通过纳入已发表的10篇高质量RCT,通过循证医学的方法对比了PCI术后采用基因指导DAPT和常规DAPT的安全性和有效性,对临床工作具有相当的指导意义。

荟萃分析的结果表明,CYP2C19基因指导组的心肌梗死发生风险低于常规治疗组(P<0.05),这与既往的研究结果一致[13,15]。所纳入的各研究间存在轻度同质性,故荟萃分析结果相对可靠,CYP2C19基因指导下的DAPT可以显著地降低PCI术后再发心肌梗死的发生风险。同时,在支架内血栓的发生风险上,CYP2C19基因指导组也要优于常规治疗组(P<0.05)[18,21]。在Tomaniak等[19]的研究中,基因指导组的支架内血栓发生风险并未显著低于常规治疗组,但该研究所纳入的病例数量较少,可能导致了偏倚。PCI术后心血管死亡的发生风险也发现了类似的结果。另外,在靶血管血运重建两组间也无显著差别(P>0.05),尤其在Shi 2021[18]和ADAPT-PCI 2020[20]两项研究中,针对该项指标所得出的结论相去甚远,作者认为施术者的介入手术技术及患者的基础情况不同是造成该结果差异变化大的主要原因。结合以上指标,PCI术后应用CYP2C19基因指导DAPT是有效的。

本研究将大出血(BARC 2、3、5型)作为安全性结局指标,荟萃分析的结果表明了两组间的差异并无统计学意义(P>0.05),故CYP2C19基因指导组的术后安全性并不优于常规治疗组。此外,综合了全因死亡风险、心血管死亡风险、卒中、心肌梗死等多因素的复合终点(MACE)的荟萃分析结果也证实了CYP2C19基因指导治疗在PCI术后DAPT的优势(P<0.05)。进一步的亚组分析中,在ACS患者和中国人群中,CYP2C19基因指导组的MACE发生风险较常规治疗组更低。但由于所纳入的研究数量有限和研究间异质性的影响,对此结果尚需谨慎对待。

氯吡格雷在口服后会进一步转化为活性物质,并与P2Y12受体结合并产生抗血小板作用。其中,细胞色素P450酶CYP2C19起着重要的调控作用[31]。然而,CYP2C19基因具有单核苷酸多态性,CYP2C19*2和CYP219*3LOF等位基因与HPR和不良缺血事件的发生率增加密切相关,HPR是缺血事件发生的独立危险因素[9,12]。研究表明,CYP2C19LOF突变影响了氯吡格雷向其活性形式的转化,从而降低了氯吡格雷的抗血小板作用,增加了MACE的发生率[32]。

目前,在临床中推广CAD患者进行快速基因分型仍有一些困难。尽管CAD患者PCI术后根据CYP2C19基因指导DAPT可以明显改善患者的预后,但由于前文已述的诸多限制,即使CYP2C19LOF携带者被建议使用普拉格雷或替格瑞洛,这些建议的采纳率也不高。有荟萃分析表明,与没有LOF等位基因的患者相比,接受氯吡格雷治疗的低代谢患者和中代谢患者在PCI术后发生支架内血栓形成的风险比分别为3.97和2.67[33]。同时,也有研究提示服用氯吡格雷的LOF携带者发生MACE事件的风险也明显增加。POPular 2019研究[16]纳入了2 488例患者进行的RCT结果显示,对于包括心肌梗死、支架内血栓形成和大出血的MACE结局,在基因指导下进行的DAPT方法是有效且安全的。

本研究存在一些局限性:(1)纳入的研究数量相对较少;(2)部分研究对于有效性指标的描述较笼统,无法有效提取数据;(3)随访时间短。总之,基于当前的循证医学证据,CAD患者在PCI术后选择CYP2C19基因指导的DAPT,不仅可以显著提高治疗的有效性,并且不增加大出血发生风险。

利益冲突：无