儿童噬血细胞综合征中枢神经系统受累及其与临床相关性分析

李纯莎,黄娇娇,罗南都,何志旭,黄 佩,陈 艳

(1.遵义医科大学附属医院,贵州省儿童医院 小儿内科,贵州 遵义 563099;2.遵义医科大学 组织损伤修复与再生医学省部共建协同创新中心,贵州 遵义 563099)

噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HLH)是由于CD8+T 细胞和NK 细胞的细胞毒性功能缺陷,巨噬细胞受刺激过度活化增殖,产生大量炎性细胞因子,诱发细胞风暴因子形成,最终导致多器官功能衰竭的一组临床综合征［1-2]。该病好发于儿童,具有起病急、进展快,预后差,病死率高等特点［3]。中枢神经系统(central nervous system,CNS)是HLH 较易受累的部位,在不同的研究中,HLH涉及中枢神经系统的比例从18%到73%不等,是疾病预后不佳的独立风险因素［2,4-5]。中枢神经系统受累也是HLH患儿早期死亡的独立预测因子［6]。但中枢神经受累与各种临床表现及实验室相关指标的相关性目前少有报道。明确中枢神经受累在儿童HLH预后中的作用对临床评估有重要指导作用。因此,本研究回顾性分析了2015年1月—2022年4月于我院诊治的共119例HLH患儿临床资料,旨在研究中枢神经受累与HLH患儿临床资料的相关性,为明晰临床特征及实验室相关指标在中枢神经受累组的临床意义提供数据资料,为临床提供指导意义。

1 对象与方法

1.1 病例资料选取 2015年1月—2022年4月于我院就诊的共119例明确为HLH的患儿作为研究对象,对其临床资料进行相关性分析。以患儿入院后是否发生CNS受累为参考,将患儿分为CNS受累组(30例),非CNS受累组(89例)。纳入标准:符合2004年国际组织细胞协会修订方案公布的HLH诊断标准［7];发病年龄≤14岁;受检者监护人充分知情同意,并签署知情同意书;中枢神经系统受累的标准遵照中华医学会颁布的最新指南［8]。排除标准:年龄大于14岁;合并其他肿瘤疾病。本研究获得医院伦理委员会同意并备案(KLL-2022-761)。

1.2 资料收集和随访 收集患儿临床资料,包括年龄、性别、症状、体征、实验室检查(WBC、Hb、PLT等)、器官和系统受累情况等。主要采用门诊和电话方式随访,随访开始时间定为患儿出院时间,终止时间定为2022年4月或失访时间。

1.3 统计学分析 采用SPSS18.0统计软件进行统计分析。计数资料以例数(率)［(%)]表示,组间比较采用卡方检验:采用Shapiro-Wilk 检验各组的计量资料是否符合正态分布,不符合正态分布计量资料以中位数(四分位数)［M(Q1,Q3)]表示,非正态分布资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。由于本组数据均不符合正态分布,相关性分析中,采用Spearman相关性分析,采用r表示,生存分析采用K-M法,危险因素分析采用二元Logistics回归分析,P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 本研究共纳入119例HLH患儿。其中CNS受累组及非CNS受累组分别为30例(25,21%)、89例(74.79%)。CNS受累组男性16例、女性14例,非CNS受累组男性46例、女性43例,2组患儿性别无统计学差异。CNS组中位年龄为18(2～204)个月,非CNS受累组中位年龄为45(3～168)个月, CNS受累组的年龄较非CNS受累组的更小(P= 0.015,表1)。

表1 中枢受累组和非中枢受累组HLH患儿的一般临床资料比较

2.2 生存分析 与非CNS受累组比较CNS受累组死亡率更高(P< 0.001),两组间生存率比较有统计学差异(P< 0.001),CNS受累组中位生存时间(20 d)明显低于非CNS受累组(852 d,图1)。

图1 中枢神经受累组与非中枢神经受累组间生存分析

2.3 危险因素分析 经Logistics危险因素回归分析,结果显示呼吸系统受累、心血管系统受累、合并消化道出血、肌酸激酶是HLH患儿发生CNS受累的危险因素(P< 0.05),将单因素回归分析中P<0.1的指标纳入Logistics多因素回归分析结果显示,肌酸激酶是影响患儿预后危险因素(P< 0.05)

2.4 临床特征分析 2组患儿发热率均为100%,与非CNS受累组比较,CNS受累组更易发生肾脏受累(P=0.012)、呼吸系统受累(P=0.002)、DIC(P=0.002)、脾大(P= 0.001)合并肺出血(P=0.001)、合并消化道出血(P=0.001),而淋巴结肿大(P=0.002)发生率更低。2组患儿血液系统受累、肝脏受累、肝大、胃肠道及泌尿道感染发生率无统计学意义(表2)。

表2 中枢受累组和非中枢受累组HLH患儿的临床特征比较

2.5 中枢神经受累与临床特征的相关性 将上述具有差异性的指标进行Spearman 相关系数分析,结果显示:肾脏受累(r=0.231)、呼吸系统受累(r=0.282)、DIC(r=0.287)、脾大(r=0.218)、合并肺出血(r=0.382)、合并消化道出血(r= 0.395)与具有中枢神经受累呈正相关(P<0.05);淋巴结肿大(r=-0.288)与具有中枢神经受累呈负相关(P< 0.05,表3)。

表3 中枢神经受累与临床特征相关性分析

2.6 实验室指标比较 2组患儿比较,CNS受累组患儿中性粒细胞计数(P= 0.001)、AST(P= 0.01)、尿素(P=0.004)、尿酸(P= 0.005)、肌酸激酶(P= 0.01)、CK-MB(P= 0.01)、凝血酶原时间(P= 0.001)、活化部分凝血活酶时间(P= 0.025)明显高于对照(无CNS受累)组。而红细胞计数(P= 0.017)、白蛋白(P= 0.02)、凝血酶原时间活动度(P= 0.001)明显低于非CNS受累组。2组患儿白细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血小板、ALT、肌酐、甘油三酯、LDH、纤维蛋白原、凝血酶时间、铁蛋白无统计学意义(表4)。

表4 中枢受累组和非中枢受累组HLH患儿的实验室指标的比较

2.7 与实验室指标相关性 将上述具有差异性的指标进行Spearman相关系数分析,结果显示:中性粒细胞(r=0.301)、AST(r=0.237)、尿素(r=0.264)、尿酸(r=0.273)、肌酸激酶(r=0.241)、CK-MB(r=0.241)、凝血酶原时间(r=0.304)、活化部分凝血酶时间(r=0.206)与具有中枢神经受累呈正相关(P<0.05);红细胞(r=-0.221)、白蛋白(r=-0.215)与具有中枢神经受累呈负相关(P<0.05,图2)。

A:与中枢神经受累呈正相关性实验室指标;B:与中枢神经受累呈负相关性实验室指标。

3 讨论

噬血细胞综合征(HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH),是一组遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征［9]。HLH中的炎性细胞浸润导致相关组织或器官如中枢神经系统(CNS)受累,其中CNS症状是HLH患者常见的临床表现之一,且有可能是部分HLH患儿首发症状［10-11]。此前韩国学者报道HLH儿童中枢神经系统受累与预后不良有关［9]。我国也有文献报道HLH并发中枢系统病变的患儿预后差,死亡率高［12-13]。HLH临床上主要表现为持续高热、肝脾肿大、血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍及血清铁蛋白(SF)升高等［13]。目前研究临床表现及实验室指标是否与中枢神经系统受累的相关性鲜有报道［14]。因此,本研究旨在发现中枢神经系统受累与患儿生存关系和其与临床特征及实验室指标的相关性。

本课题组前期研究发现HLH患儿伴多器官功能障碍(MODS),且中枢神经功能障碍组死亡率高于非中枢神经功能障碍组［3]。本研究结果显示,具有中枢神经功能障碍组死亡率更高,生存率更低,中位生存时间更短,与本课题组前期研究结果相同。由于中枢神经系统受累HLH患儿预后差,所以我们应当警惕HLH患儿出现中枢神经系统的受累,早期发现、早期治疗。

研究发现成人HLH患者中CNS-HLH的发生率为20.7%,低于大多数报道中儿童患者的发生率［15]。本研究结果显示,年龄小的儿童更易发生中枢神经系统受累;可能与年龄越小,血脑屏障的发育越弱,病毒更易透过血脑屏障［16],导致中枢神经系统受累。已有研究报告103名HLH患者中17%出现出血并发症,3例为颅内出血,出现出血并发症的患者中有一半以上死亡［17]。本研究发现CNS受累组发生肺出血、消化道出血率更高,且成正相关。因此,HLH CNS受累患儿易出现出血并发症,累及全身各个系统,导致其预后不良。

中性粒细胞高是成人HLH死亡的独立风险因素［18]。本研究结果显示中性粒细胞在CNS受累组更高,且具有正相关性。有研究认为,HLH是由炎性细胞分泌的细胞因子风暴诱导的,这些细胞还可以通过跨越血脑屏障引起中枢神经系统受累［19],因此,中性粒细胞增高可能提示中枢受累风险增加,且影响HLH患儿的预后。一项117名HLH患者研究表明,其中79例(68%)患者出现凝血功能障碍(51例PT延长)［20]。且也有报道称确诊时APTT延长(>44.35 s)是HLH儿童死亡率高的强烈预测因素［21]。本研究中,PT、APTT在CNS受累组更高,且PT升高与中枢神经系统受累具有正相关性。PT、APTT升高均可反映HLH患儿出现凝血功能障碍,凝血功能损害与HLH患者的预后密切相关,凝血功能障碍带来了较高的出血风险［20]。当HLH患者合并出凝血功能障碍时更易发生休克及器官功能衰竭［22]。提示HLH中枢受累者更易发生凝血功能异常,并导致易发生出血症状,这可能是该组患儿死亡率高的因素之一。此前已有报道中枢神经系统疾病患者的谷草转氨酶比没有中枢神经系统疾病的患者高［5],与文献报道一致,本研究中谷草转氨酶在CNS受累组更高,但其相关性较弱。儿童HLH患者可出现肝炎、凝血功能障碍、肝衰竭、中枢神经系统受累、多器官衰竭等表现［13],是其预后不良的表现,本研究同时也发现肾脏受累、呼吸系统受累、DIC、脾大、AST、尿素、尿酸、肌酸激酶、CK-MB等在CNS受累组更高,淋巴结肿大、红细胞、白蛋白在CNS受累组更低,所以中枢神经系统受累与HLH患儿预后密切相关。呼吸系统受累、心血管系统受累、合并消化道出血、肌酸激酶是影响患儿中枢神经受累的危险因素(P<0.05)。

综上所述,在儿童HLH中,中枢神经系统受累患儿死亡率高,预后差。当患儿出现中性粒细胞增高等症状时中枢神经系统易受累,且HLH中枢受累者更易发生凝血功能异常,并导致易发生出血症状。因此,在临床工作中,对于出现上述症状和实验室检查项目变化的HLH患儿,需更加警惕其易出现中枢神经系统受累,为HLH患儿临床提早预防及治疗提供重要证据。