阿托伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱治疗代谢相关脂肪性肝病的临床效果研究*

程 序 魏书堂 董 勇

河南大学第一附属医院消化内科,河南省开封市 475100

近年代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)已发展成为我国第一大慢性疾病[1],此疾病属于代谢性病变,指人体肝脏部位过多堆积脂肪的状况下,又结合了其他非传染性、慢性疾病(如代谢功能障碍、2型糖尿病、肥胖或超重等其中一项则可),仍由病变发展,可能会诱发肝硬化、肝癌等疾病。目前随着人们饮食结构和生活水平发生改变,正逐步打破正常饮食结构,久坐、少动等不良生活或工作习惯已逐步在人们日常生活、学习中占据主要时间,也就日益加大了代谢性疾病的发病率。数据显示[2],全球大约有25%的人群患MAFLD,其中肥胖人群占比达60%～90%。目前暂不完全明确其主要病理机制,属于一种暂未得到充分认知的病变。为降低MAFLD病变对患者自身、家庭以及社会带来暂时和远期的压力,迫切需对疾病做出准确诊断,并提升治疗效果。现临床治疗MAFLD疾病暂无标准性疗法和针对此疾病的特效药物,其治疗主要目的在于降低肝脏脂肪堆积、减轻脂肪氧化对肝脏组织带来的损伤性,控制肝纤维化、肝炎等病变进程[3]。药物仍为首选治疗方式,而经多年实践发现,结合2种或2种以上的药物治疗比单一使用一种药物,其疗效更理想。多烯磷脂酰胆碱为临床治疗肝病的常用药物,主要用于修复肝细胞器膜、稳定肝细胞膜,对肝脏中能量稳定有调节作用,促进肝组织再生,把胆固醇和中性脂肪转变为机体易代谢的形式,并对胆汁有稳定效果[4]。但此药物不具有根本性治疗作用,因此,单一使用此药物疗效不理想。临床主要将阿托伐他汀用于控制血脂指标,尤其是高脂血症患者,用药后能降低甘油三酯、低密度脂蛋白等指标。基于MAFLD患者肝脏部位堆积较多脂肪的问题,现有不少学者尝试把阿托伐他与多烯磷脂酰胆碱联合用于治疗MAFLD病变,其效果也得到了证实。现本文共纳入我院收治的150例代谢相关脂肪性肝病患者分组论述此点,具体报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料 选取2020年5月—2021年12月我院收治的150例代谢相关脂肪性肝病患者作为研究对象,采用随机数字表法将其分对照组和观察组,各75例。对照组：女43例,男32例;体质量指数(BMI)22.35～28.68(25.35±1.02)kg/m2;病程时间5.32～28.65(11.24±0.65)个月;年龄42.30～68.68(52.34±1.02)岁。观察组：女42例,男33例;BMI 22.54～28.72(25.61±1.03)kg/m2;病程时间5.45～28.75(11.35±0.59)个月;年龄42.18～68.74(52.68±1.01)岁。两组患者基本资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究方案经医院伦理委员会批准后实施,各患者均签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①各患者均经临床综合确诊,满足《亚太肝病研究学会代谢相关脂肪性肝病临床诊疗指南》[5]中MAFLD病变判定标准;②就诊记录完整;③可积极、正常沟通交流;④纳入研究前2周未服用其他药物治疗。(2)排除标准：①十二指肠或胃溃疡者;②酒精性相关性脂肪性肝炎者;③肝硬化者;④肝癌者;⑤合并血液系统、肾脏功能、气管支气管、肺部、心血管性疾病者;⑥伴认知障碍、精神病变者;⑦心功能异常者;⑧其他肝病者,如自身免疫性肝病、慢性病毒性肝病等。

1.3 方法 对照组接受多烯磷脂酰胆碱胶囊[国药准字H20059010,228mg,赛诺菲(北京)制药有限公司]治疗,口服,2粒/次,3次/d。观察组接受阿托伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱(同对照组)治疗,阿托伐他汀[国药准字H20133127,10mg(以C33H35FN2O5计),浙江乐普药业股份有限公司]口服,1次/d,10mg/次。两组持续治疗6个月。

1.4 评价标准 (1)治疗疗效,显效：症状、体征恢复正常,血脂、肝功能指标正常;有效：症状、体征得到改善,血脂、肝功能指标改善≥30%;无效：体征、症状无改善,肝功能、血脂指标无明显改善。(2)肝功能指标,用全自动生化分析仪检测肝功能指标,包含碱性磷酸酶(ALP)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT),患者标本(3ml静脉血)经离心(10min,3 000r/min)处理。(3)血脂指标,用酶联法测得血脂指标,包含高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血清总胆固醇(TC),患者标本(3ml静脉血)经离心(5min,15 000r/min,半径3cm)处理。(4)血生化因子指标,用测得血生化因子指标,包含转化生长因子-β(TGF-β)和血清核转录因子(NF-κB)。(5)炎性因子指标,用酶联法测得炎性指标,包含肿瘤坏死因子(TNF-α)、C-反应蛋白(CRP),患者标本(3ml静脉血)经离心(10min,3 000r/min)处理。(6)不良反应,记录纳差乏力、肝区不适、食欲降低发生例数。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 观察组治疗效果优于对照组(χ2=5.113 6,P=0.023 7<0.05),见表1。

2.2 两组肝功能指标比较 治疗前两组肝功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组ALP、AST、ALT低于对照组(P<0.05);见表2。

2.3 两组血脂指标比较 治疗前两组血脂指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组HDL-C高于对照组,LDL-C、TG、TC低于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组血脂指标比较

2.4 两组血生化指标比较 治疗前两组血生化指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组TGF-β、NF-κB低于对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组血生化指标比较

2.5 两组炎性因子指标比较 治疗前两组炎性因子指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组TNF-α、CRP低于对照组(P<0.05),见表5。

表5 两组炎性因子指标比较

2.6 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.000 0,P>0.05),见表6。

表6 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

因MAFLD发病机制具有一定复杂性,现暂不完全明确,因此也造成了临床诊疗MAFLD疾病存在较大困境和难度[6]。现认为MAFLD发病中有关键性参与作用为体内脂质代谢紊乱[7],机体脂质代谢紊乱状态下,肝脏代谢脂肪酸和碳水化合物出现在障碍,诱发肝区大量堆积毒性脂物质,对星状细胞活化增殖和肝细胞氧化应激均有诱导作用,发生肝器质性炎性肝病和损伤,促进形成或加重肝纤维化,随着病变进展,甚至会诱发肝硬化、肝癌等。此外,脂质为人体的基本物质,其生物学功能较多,参与机体各项生命活动(如物质运输、细胞凋亡和分化、能量存储等),并与多种疾病发病和病变进展有密切关系[8]。通过对比分析后得知[9-10],脂质组学在药物干扰或疾病影响下机体组织、细胞内脂质代谢改变。近年临床逐步把脂质量组学技术应用到各肝脏疾病分析中,在探索肝脏疾病发病机制、筛选特异性标志物、研究治疗药物等方面具有重大作用。

现临床治疗MAFLD主要采用对症疗法(如改变生活方式、减重手术、药物治疗等),药物治疗仍为首选,但目前暂无理想药物[11]。随着临床不断尝试新的药物配伍和治疗方式,近年主要采用联合治疗方式。多烯磷脂酰胆碱、阿托伐他汀均为常用药物。张晓强等学者[12]报告称,经阿托伐他汀与多烯磷脂酰胆碱联合治疗的MAFLD患者疗效(90.70%)比单一使用多烯磷脂酰胆碱药物(76.36%)高出14.34%(P<0.05),证实了联合给药的优势。本文结果显示,观察组总有效率为94.67%,比对照组(81.33%)高出13.34%(P<0.05),与张晓强等学者[12]报告结果相符,也证实了联合给药疗效更高。多烯磷脂酰胆碱用于肝病中,能改善肝脏生物化学指标,药物中所含的E族和B族维生素对肝功能恢复有协助效果,并含丰富不饱和脂肪酸,确保所需外源性磷脂,此药物在保护肝细胞器、细胞膜、抗氧化、抗炎、防治肝纤维化、降低转氨酶指标、恢复肝功能等方面的效果已得到临床公认,且已成为临床治疗MAFLD疾病的主要药物之一[13]。但单一使用治疗MAFLD,在控制机体血脂指标、改善肝部脂肪堆积方面的效果不理想。阿托伐他汀已成为临床常用调脂类药物,且具有一定代表性,此药物可阻断机体中胆固醇生成通道,降低体内TG、TC指标,阻断TG、TC结合血液内胆固醇,进而降低血液中胆固醇、脂蛋白浓度,降低肝区脂质释放和堆积[14],改善血脂指标,延缓脂肪病变,促进肝功能恢复。因此,将以上两种药物联用疗效理想。

本研究还显示,治疗后观察组肝功能指标优于对照组(P<0.05)。MAFLD病变过程中,肝脏脂肪聚集,诱发胰岛素抵抗,此为病变中的首次打击。而在脂肪堆积肝区后,尤其是甘油三酯,会降低胰岛素清除功能,出现胰岛素抵抗,增高血清游离脂肪酸浓度,引发线粒体氧化超载,加重堆积肝细胞脂肪酸,进而降低机体肝功能。所以笔者认为患者肝功能的改善不仅与阿托伐他汀药物的强降血脂功能有密切关系,也与多烯磷脂酰胆碱药物有关,与杨珍珍等[15]的观点一致。多烯磷脂酰胆碱药物中含大量多价不饱和脂肪酸,人体服用后,药物会聚集在肝区,结合肝细胞膜,形成生物膜,进而从生理方面发挥修复受损肝细胞膜的作用,保护肝细胞[16]。同时,此药物有补充外源性磷脂的效果,降低氧自由基和细胞色素生成,不仅对肝功能有改善作用,并对病情恶化有阻止或延缓作用,可控制病变,以免病情恶化。

同时,本研究也显示,治疗后观察组血脂指标优于对照组(P<0.05)。其原因主要与应用了阿托伐汀药物有关,如赵洁[17]、叶瑶等[18]均证实了阿托伐他汀能降低脂肪肝病患者血脂指标。阿托伐汀属于调脂良药,一般对胆固醇降低幅度达40%～50%,临床称为强效降脂药物,还对人体肝脏中的羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶、胆固醇生物合成有抑制效果,进而降低脂蛋白、胆固醇指标,改善机体脂代谢紊乱的状况,对MAFLD病变发挥缓解和改善效果。药理报告称,阿托伐他汀药物对单核细胞过氧化物酶有直接抑制作用,通过激活过氧化物增殖活化受体γ,进而发挥控炎性反应的作用,本研究中炎性指标检测(观察组TNF-α、CRP更低)也证实了此点。因此,联合给药可发挥协同效果,从不同途径、多靶点提升疾病治疗疗效[19],达到改善其肝功能、提升疗效的目的。

综上所述,采用多烯磷脂酰胆碱结合阿托伐他汀药物治疗代谢相关脂肪性肝病,能更好地控制机体炎性反应,改善血脂指标、肝功能指标,安全且高效。