泊洛沙姆在原位凝胶制剂中的应用

甄艳丽，张发星，王东凯

（沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016）

近年来，原位凝胶制剂得到了广泛的应用。凝胶制剂具有延长药物在给药部位的滞留时间以达到药物的持续释放，不含有机溶剂、较少的全身毒性、相比于其他制剂给药频率低等优点。其主要是依靠一些高分子聚合物在机体生理条件下产生响应而发挥作用，分为热敏型、pH 响应型和离子响应型。温度是环境敏感聚合物系统中使用最广泛的刺激因素。热敏水凝胶通过温度变化表现出凝胶化，其在室温下为液体，与体液接触时发生凝胶化。泊洛沙姆是热敏型原位凝胶最常用的聚合物。笔者主要介绍了近几年泊洛沙姆在各种途径给药中的应用进展，旨在使研究人员在用此物质进行原位凝胶制剂的制备之前有一个更好的了解。

1 泊洛沙姆简介

1.1 泊洛沙姆的结构

泊洛沙姆（Poloxamer,PEO-PPO-PEO）是由聚氧丙烯（PPO）与聚氧乙烯（PEO）聚合成的三嵌段共聚物，结构式如图 1 所示。商品名为普朗尼克（Pluronic），其中聚氧乙烯链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性。因此，是一种非离子型高分子表面活性剂。因 PPO 和 PEO所占的比例不同，而具有不同规格的型号，所表现出的性质也有所不同。

Fig.1 The structure of poloxamer图1 泊洛沙姆结构式

1.2 泊洛沙姆的命名原则

泊洛沙姆的命名一般由三位数字组成，前两位数字表示 PPO 嵌段的近似分子量（Mwt）除以100，而第三位数字表示 PEO 的近似重量百分比除以 10。相比之下，普朗尼克由一个代表其物理状态的字母和一个三位数指定，该数字取决于 PEO : PPO 的重量分数。字母 L 表示液体，P表示糊状物，F 表示薄片。前两位数字表示 PPO 区块的近似 Mwt 除以 300，而第三位数字表示 PEO 的近似重量百分比除以 10[1]。

1.3 泊洛沙姆的性质

1.3.1 自组装

泊洛沙姆单体在较高的浓度和温度下在水中聚集，这种聚集主要由疏水型相互作用[2]以协同方式发生。PPO 核由于疏水作用聚集到一起形成紧密排列胶束，从而实现溶胶-凝胶的转变。胶束可以是球形、棒状或层状，这由 PPO 和 PEO 嵌段的相对长度、嵌段共聚物的浓度和温度决定。泊洛沙姆的临界胶束浓度（CMC）在药物输送中具有极其重要的意义，它决定了胶束在体液中稀释时的稳定性。

1.3.2 表面活性

泊洛沙姆的两亲性使得 PEO-PPO-PEO 三嵌段共聚物具有表面活性。较长的 PPO 块会更大程度上降低界面张力，这是因为 PPO 比 PEO 具有更高的表面活性[3]。这同样说明了为什么 PPO的含量相对于 PEO 增加时，分子表现的更疏水。此外，较长的 PPO 链会导致 PEO 链之间的斥力增加，从而大幅度降低界面张力。

1.3.3 流变学特性

温敏型原位凝胶的胶凝现象是可逆的。使用连续剪切方法可以评估泊洛沙姆载体的流变行为。在低温度和低浓度情况下，泊洛沙姆处于溶胶状态，在剪切速率和剪切应力之间可以观察到线性关系，样品保持流动状态。随着浓度或温度的增加，系统经历了溶胶-凝胶转变，它们的流变行为变得非牛顿，呈现半固体状态。研究泊洛沙姆的流变学特性有利于确定胶凝时间，这对于研究制剂被稀释的现象也是至关重要的。胶凝时间越短，被稀释的可能性也就越小，说明其可能具有较长的作用时间[4]。

2 泊洛沙姆在原位凝胶制剂中的应用

2.1 皮肤给药

皮肤给药是可以替代注射和口服给药的一个递药系统，但皮肤固有的角质层屏障会给药物吸收带来困难。凝胶被认为是一种有活性、有吸引力的载体，与其他半固体和液体制剂相比，不那么油腻、容易清洗、比液体配方停留时间长、更方便使用。有研究表明，合适的外用药物载体对治疗效果至关重要。泊洛沙姆作为一个良好的表面活性剂，同样是一种皮肤吸收促进剂，其能够可逆的破坏角质层脂质，改变其渗透性。Froelich 等[5]将泊洛沙姆应用于外用微乳凝胶的制备，以泊洛沙姆 182 为表面活性剂，用泊洛沙姆 407 替换去离子水作为水相。结果表明，泊洛沙姆 407有作为增稠剂的潜力。Khan S 等[6]将泊洛沙姆原位凝胶用于微针的研究，在皮肤组织的微孔内形成热响应性泊洛沙姆药库，以维持透皮给药。

同时泊洛沙姆也适用于皮肤局部的伤口治疗，有利于伤口的愈合。Yang 等[7]设计了一个泊洛沙姆 407 水凝胶用于促进慢性糖尿病创面愈合和完全皮肤再生的实验。实验将脐带中对皮肤有再生治疗作用的外泌体（Hucmsc-exos）封装到热敏的泊洛沙姆 407 水凝胶中，用于链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠。与 Hucmsc-exos、单独使用泊洛沙姆 407 治疗相比，泊洛沙姆 407 凝胶中Hucmsc-exos 可加速伤口愈合和上皮细胞再生。这是因为泊洛沙姆 407 可以进入创面的间隙，与靶部位作用力增强，而且因其具有多孔结构，在一定温度下可实现溶胶-凝胶转变，延长治疗蛋白的释放时间。泊洛沙姆 407 还可以通过刺激血管上皮生长因子和转化生长因子的表达来改善伤口愈合[8]。

烧伤产生的伤口是很容易产生细菌感染的。传统的半固体制剂，由于直接用手指给伤口位置上药，这有加重感染的风险。并且，如何减少药物的渗透以保持药物在烧伤部位的浓度也是一大难题。Joshi 等[9]研制磺胺嘧啶银的β-环糊精包合物原位复合固态凝胶。实验表明，采用β-环糊精包合物克服了市面上的乳霜中药物的水溶性低与细胞脂的亲和力有限以及在创伤皮肤的渗透性高等问题，延长了药物的释放时间和降低了在伤口部位的渗透性。选用泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆118 作为热可逆凝胶聚合物，形成聚合物网络，提供高含水量从而维持药物有效扩散所需的浓度梯度，易于吸收从湿伤口流出的过量分泌物。伤口烧伤渗出液问题一直是伤口给药的难题，凝胶的出现给其治疗带来新的思路。

表1 对凝胶制剂和传统皮肤给药制剂的区别做了总结。

Table 1 Differences between gels and traditional skin preparations表1 凝胶制剂和传统皮肤给药制剂的区别

2.2 眼部给药

原位凝胶制剂用于眼部疾病的治疗成为一大热点，最常见的眼部给药方式是局部滴注眼药水，但由于泪液的清除作用实际起作用的药物少之又少，角膜药物摄取率较低，生物利用度差[10]，需要频繁给药以达到给药效果，这不仅极大的降低了患者的顺应性，也使眼睛暴露于过量的防腐剂中，带来眼部刺激，干燥等一系列问题。原位凝胶制剂克服了这些缺点，成为眼部给药新剂型。泊洛沙姆随温度改变而转变的凝胶特性，增加了药物与眼部组织的接触时间和角膜渗透，同时由于泊洛沙姆的原位凝胶的溶胶-凝胶转变温度、粘液粘附性可以微调，能够作为输送小分子和大分子药物的载体，成为眼部局部用药的常用原位凝胶材料。用于治疗青光眼的拉坦前列素的泊洛沙姆原位凝胶制剂与传统滴眼剂相比降低眼压速率快且持续时间延长约 3 倍[11]。Roberto 等[12]用泊洛沙姆开发了氟米诺酮的热敏凝胶，载入聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒（NPs）中，允许在角膜温度下凝胶化，避免给药开始在 NPs 中发生突释导致药物浓度的突然增加。对加入的泊洛沙姆 407 和甲基纤维素的浓度进行优化，得到较优处方。根据释放信息、抗炎功效和生物利用度，所得处方具有抗炎活性和缓慢且长时间释放药物的特征，这使其能够到达深部眼组织泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 是眼部药物输送中最常用的泊洛沙姆型号，因为它们具有良好的溶解性、水溶液的透明度、浓度依赖性粘度、水溶液的剪切稀化行为以及对眼部组织的安全性。

2.3 粘膜给药

2.3.1 鼻粘膜

与其他给药途径相比，鼻粘膜代表了一种非侵入性的替代途径。鼻腔途径具有无创、无痛、起效快、丰富的毛细血管等优点，且粘膜比表面积大，可改善药物吸收，避免肝脏药物代谢，并有可能将药物输送到大脑和中枢神经系统[13]。鼻腔局部用药常用的剂型为喷雾剂，此类制剂作用时间短，给药次数多，顺应性差。局部鼻用皮质类固醇是治疗过敏性鼻炎（AR）最有效的一线疗法。常用剂型为水性悬浮液，其药物溶出速率缓慢导致起效延迟。制备了含有热可逆聚合物泊洛沙姆 407 和粘膜粘附聚合物卡波姆 974P（CP 974P）的制剂，糠酸莫米松（MF）和泊洛沙姆 407的含量不变，改变 CP 974P 和聚乙二醇 400 的含量，得到具有合适凝胶温度，粘附力及释放速度的处方，以提高 MF 鼻内递送的治疗效果[14]。

鼻粘膜给药途径也常作为绕过血脑屏障，增加药物脑内的运输，治疗神经系统疾病常用给药途径，尤其对于阿尔茨海默病（AD）具有良好的应用前景。盐酸多奈哌齐由于副作用小而作为 AD常用药，除口服制剂外，一些脂质体，纳米混悬液等新剂型存在制剂工艺复杂和给药时间短等问题。Gu 等[15]以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 为热可逆聚合物制备此药物的原位鼻凝胶制剂。经过药动学研究，该制剂比灌胃给药的吸收速率快，无论是在血浆中还是脑组织中药物的达峰时间和药时曲线下面积（AUC）均明显提高。这可能是因为热敏型原位凝胶使药物滞留时间延长，从而增大了血浆和大脑之间的浓度梯度，同时泊洛沙姆 188 具有吸收促进剂的作用，这都为脑部递送提供了条件。

与其他剂型相比，温敏型原位凝胶在与鼻粘膜接触之前呈流体状，容易滴剂给药，剂量准确，延长接触时间从而增加药物的释放，是一种有前途的方法。

2.3.2 口腔粘膜

口腔粘膜经常会出现发炎和溃疡等问题。最常用的是液体口腔粘膜冲洗液，但这种给药方式存在作用时间短，不能针对病变位置给药，扩散至整个口腔，使健康的口腔粘膜麻木等问题。Li等[16]用泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 形成凝胶，卡波姆作为粘附剂制备布比卡因γ-亚油酸酯喷膜剂。在此研究中，由于泊洛沙姆 188 的 PPO 与 PEO 的比率较低，用做凝胶行为改进剂。又因为在水凝胶中疏水药物的载药量低，加入二甲基亚砜使药物含量增加，延长止痛的作用时间。口腔粘膜炎会导致膜炎症和溃疡，并伴有剧烈疼痛和出血，这大大降低了生活质量[17]。有学者基于泊洛沙姆 407 设计了可喷雾热敏系统，局部输送血小板裂解物（PL），在 8 ℃ 时具有低粘度，这对于临时 PL 加载和喷洒是有用的，并且能够在 34～35 分钟迅速变成凝胶，提高治疗效果[18]。

口腔内原位凝胶系统的应用主要用于口腔粘膜炎的局部治疗，是控制疼痛、调节炎症反应、增强伤口愈合过程和预防细菌和真菌感染的一种有价值的策略。

2.3.3 阴道粘膜

阴道给药的制剂在生活中并不常见，但却是治疗阴道疾病的有效途径。阴道感染普遍存在，是一种常见的妇科疾病。许多抗真菌药物口服时具有严重的肝毒性，药物相互作用，且水溶性差，具有较低的生物利用度。Sanjeevani 等[19]制备了一种基于羟基丙基β-环糊精包合物（HP-β-CD）的伏立康唑（VZ）热敏原位凝胶，以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 的混合物为热敏聚合物，凝胶较大的粘附性延长了药物在体内的滞留时间，克服了普通乳剂的缺点，同时将 VZ 制备为包合物，规避了药物的难溶性和水不稳定性，使生物利用度升高。在以泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188的混合物为热敏聚合物时，加入泊洛沙姆 188 的浓度对原位凝胶在水环境中的侵蚀有很大的影响。Liu 等[20]比较了在 18 % 的泊洛沙姆 407 中分别加入 1 % 的泊洛沙姆 188（GEL1）和 6 %的泊洛沙姆 188（GEL2）两种制剂在大鼠动物模型阴道中的滞留能力，结果发现 GEL1 在最初的 5 h 缓慢消除，5～9 h 加速消除直到 10 h 结束，而 GEL2 在 2 h 时加速，到 7 h 时完成。这可能是因为泊洛沙姆 188 具有较高的亲水性导致在阴道水环境中快速侵蚀，从而加快药物释放。Ci 及其同事[21]打算开发一种高效的泊洛沙姆 407 水凝胶，作为阴道应用的药物输送系统。在这项工作中，他们将泊洛沙姆水凝胶功能化，以提高水凝胶的特异性和粘液粘附性，从而促进更有效的药物递送和药物释放。

基于功能化泊洛沙姆 407 的水凝胶具有合适的粘液粘附性能，可促进药物在阴道的滞留，使药物持续的释放，是阴道给药的有价值的药物递送系统。

以下表 2 对泊洛沙姆在粘膜给药中的优越性进行了总结。

Table 2 Advantages of poloxamer in mucosal administration表2 泊洛沙姆在粘膜给药中的优越性

2.4 口服给药

传统的口服制剂，如片剂，液体制剂等在胃肠道的滞留时间短，生物利用度差，降低了在胃部起作用的药物的疗效。原位凝胶的胃漂浮制剂可以达到增加疗效和持续释放的结果[22]，既可用于局部给药，也可用于全身用药。Rayane 等[23]以泊洛沙姆 407 为热可逆聚合物，制备用于局部治疗胃肠道炎症的布地奈德（BUD）的热可逆粘着聚合物药物分散体。使用肠道粘膜炎动物模型评价该制剂对胃肠道炎症的治疗效果，从结果可以看出，含 BUD 的凝胶治疗的动物可以防止或减少肠道损伤和体重减轻，治疗效果更好，这是由于含泊洛沙姆 407 的制剂能够有效粘附粘膜，起保护作用并延长局部作用时间以减缓局部炎症损伤。

目前对于原位凝胶胃肠道给药的研究较少，很少有关于口服药物原位凝胶制剂的研究发表。这也证明了口服原位凝胶值得人们去关注。

2.5 注射给药

注射给药因药物在体内完全吸收，起效速度快而成为常用的给药途径之一。但一些药物具有全身毒性作用。甲氨蝶呤（MTX）用于治疗类风湿性关节炎，口服给药和肌肉注射会引起胃溃疡，肺毒性及全身毒性等副作用。Das 等[24]使用泊洛沙姆 407 作为热敏型聚合物，黄原胶作为粘合物制备 MTX 原位注射凝胶，对泊洛沙姆 407 和黄原胶的浓度进行考察得到最佳处方。水溶胶在关节腔内由于泊洛沙姆 407 的热敏性转变为凝胶，延缓药物 MTX 的代谢和从关节腔内的排出，以受控的方式释放药物，并通过最小化暴露于身体组织来降低药物的相关毒性。

注射水凝胶是药物，生长因子以及生物分子的载体，可用于微创方法的使用，避免重新开放手术部位进行药物输送。泊洛沙姆由于其无毒，无刺激性和生物相容性在注射水凝胶中有广泛的应用。Jitti 等[25]以庆大霉素溶液为对照，研究其泊洛沙姆凝胶制剂对细菌的抗菌性能，结果表明凝胶制剂在第一小时就起了抑菌作用且抑制区大于溶液制剂。

原位凝胶给药也用于治疗牙周疾病。以莫西沙星为模型药物，泊洛沙姆 407 和 188 作为热敏聚合物和壳聚糖作为粘膜粘附聚合物，将此凝胶制剂注射到牙周袋中，可以到达牙周袋的各个角度，减少给药频率并提高患者的依从性，并且此凝胶的 pH 值对空腔粘膜没有任何刺激。

3 结语

泊洛沙姆是一类热敏型聚合物，市面上有多种泊洛沙姆，它们表现出不同的性质和行为方式，由于可生物降解性和无毒性，在药物递送系统中广泛应用。其主要是在适宜的温度条件下实现溶胶-凝胶的转变，自组装形成聚合物胶束，从而延长滞留时间使药物的生物利用度提高，还可以与其他聚合物联合使用，配制合适相转变温度的凝胶。随着脂质体、微囊、微球等纳米粒子在原位凝胶制剂中的应用，泊洛沙姆有很好的发展前景。