Ullrich先天性肌营养不良合并重度肺动脉高压伴心功能不全1例

陈林 刘征 赵佩青 马秀琦 蔡娇 汪希珂

(贵州省人民院儿科心血管病区,贵州 贵阳 550002)

VI型胶原蛋白是一种存在于肌肉、皮肤、肌腱和血管的微型胶原蛋白。它是由位于第2号和第21号染色体的3个基因COL6A1、COL6A2、COL6A3独立编码的3条α链组成。由该3个基因突变所导致的一组肌病称为VI型胶原蛋白相关性肌病,包括Ullrich先天性肌营养不良和Bethlem肌病等。Ullrich先天性肌营养不良(UCMD)于19世纪30年代最先由Otto Ullrich报道,由于该病以肌肉无力和明显的关节过度活动,同时伴有显著的、不断进展的痉挛,因此称其为弛缓性硬化性肌肉萎缩症。UCMD患者通常表现为肌无力和肌张力低下,运动发育延迟,并以近端关节挛缩、远端关节活动过度为特点[1-5]。UCMD通常合并先天性斜颈、先天性髋关节脱位、脊柱侧弯、跟骨后凸等。目前尚未见过该病合并心血管系统相关症状的病例报道,本文通过对1例以UCMD合并重度肺动脉高压伴心功能不全病例进行临床分析和文献复习,加强对UCMD的进一步认识。

1 病例资料

患者男性,9岁,因“间断腹痛20+天,发现心功能异常1周”入院。不能站立,不能平卧,2021年于外院诊断为早发型脊柱侧弯。入院时查体:神志清楚,精神差,被迫体位,脊柱明显弯曲,躯干挛缩,不能伸展,头部向右侧偏曲,皮肤弹性差,皮下脂肪消失,胸廓不对称,左侧胸廓扁平畸形。双肺呼吸音粗,双肺未闻及明显干湿性啰音,左侧呼吸音降低。心率118次/分,心律齐,心音有力,心前区可闻及3/6级收缩期杂音。腹部查体未见异常。脊柱呈“S”型弯曲畸形,四肢活动自如,四肢肌肉萎缩,肌力降低,双上肢肌力3+级,双下肢肌力2级,颈部肌肉挛缩,头向左侧偏,全身肌肉无压痛。腱反射减弱,病理征及脑膜刺激征未引出。入院后完善血常规血红蛋白106 g/L,余未见明显异常。谷丙转氨酶81 U/L,天门冬氨酸转移酶53 U/L,乳酸脱氢酶366U/L,肌酸激酶66 U/L,肌酸激酶同工酶31.4 U/L,α-羟丁酸脱氢酶338 U/L。心脏CT:右心房、右心室增大,肺动脉高压征象;左主干高位开口。胸部CT:双肺炎症,双肺局部肺不张;右肺下叶背段及左肺下叶支气管狭窄。脊柱CT:脊柱侧弯后凸畸形,以脊柱颈胸段明显,呈“S”形侧弯畸形,颈椎、胸椎、腰椎、骶尾椎未见明显骨质破坏,未见异常密度,未见明显半椎、蝴蝶椎、融合椎畸形。心脏B超:右房右室增大,三尖瓣重度反流,重度肺动脉高压(估测96 mmHg)。(如图1-图3)完善患儿及其父亲外周血全外显子测序,结果回示患儿COL6.A1:exon10:c.868G>A:p.G290R杂合突变,其父亲该位点未见变异,结合患儿的临床表型,明确诊断为UCMD。但遗憾的是,由于患儿来自单亲家庭,无法对患儿母亲进行验证。(如图4)。

注:右肺上叶、中叶、下叶背段及左肺局部体积减小,密度增高。右肺下叶及背段及左肺下叶支气管狭窄,胸段脊柱呈左突右弯改变。双肺炎症,双肺局部肺不张。右肺下叶背段及左肺下叶支气管狭窄。图1 患儿胸部CT

注:脊柱侧弯后凸畸形,以脊柱颈胸段为著,呈“S”形侧弯畸形。图2 患儿脊柱CT

2 讨 论

VI型胶原蛋白是一种在肌肉细胞外基质及结缔组织中发现的微纤维胶原[6]。对维持血管弹性和皮肤韧性和关节力量十分重要[7]。VI型胶原蛋白由COL6A1、COL6A2和COL6A3编码的α1、α2、α3三条链构成。由其中任意一个基因突变导致VI型胶原蛋白功能障碍所产生的一组肌病称为VI型胶原蛋白相关性肌病,根据临床表型分为Bethlem肌病(BM)、Ullrich先天性肌营养不良(UCMD)、常染色体隐性肌硬化症、常染色体显性肢体肌萎缩症(LGMD)[8],其中UCMD最为严重。

UCMD是一种罕见病,发病率为0.13/10万[9],表现为缓慢进展的肌力降低、肌张力减退、近端关节挛缩、远端关节过度活动和进行性呼吸衰竭,研究表明,超过50%的患儿存在脊柱侧弯[10-11]。患者的智力通常正常。本例患儿与先前报道相似,出生后即有肌无力、肌张力降低表现,运动里程碑延迟,生长过程中肌无力表现逐渐加重,不能上楼,下楼需搀扶,4岁时出现脊柱侧弯并逐渐加重,近1年来不能直立及行走,不能独自站立,不能平卧,并于入院前出现呼吸困难、不能平卧。本例患儿出现的重度肺动脉高压合并心功能不全的表型,目前尚未见报道。但早在1988年,Roggendorf W等已发现高血压患者的大脑血管基底膜中VI型胶原蛋白的沉积[12]。在一项对四氧嘧啶-糖尿病高血压大鼠的研究中发现,糖尿病诱导的大鼠中,VI型胶原蛋白显著升高,而高血压诱导的大鼠中,VI型胶原蛋白同样显著升高[13]。VI型胶原蛋白对血管功能的维持发挥着一定的作用,研究表明,与野生型小鼠相比,VI胶原蛋白缺失的小鼠大脑B16F10黑色素瘤血管中,血管的开放性降低了25%,而通透性增高了3倍[14]。

VI型胶原蛋白缺失是UCMD的致病因素,而VI型胶原蛋白在维持血管功能方面发挥了一定的作用。但在既往UCMD病例报道中,尚未对患者的心血管系统的表型作相关表述。本例UCMD患儿合并重度肺动脉高压,目前尚未见报道,但其表型与基因型的相关性有待进一步验证。