肺睾丸核蛋白癌2例及文献复习

何梦钰 苏梅 蒋雄斌 马淑颖 叶伶云 陈雪松

睾丸核蛋白(nuclear protein in testis,NUT)癌是一种罕见,具有高度侵袭性的低分化癌,以15q14染色体基因重排引起NUT与含溴结构域蛋白 4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)融合形成NUT-BRD4为特征[1]。NUT癌诊断依赖于病理免疫组化NUT蛋白标记、荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测NUT-BRD4融合蛋白或基因测序技术。肺NUT癌临床表现不典型,恶性度高,患者中位生存期(overall survival,OS)仅6.7个月,2年无进展生存期(progression-free survival,PFS)比例为9%[2]。目前尚缺乏有效治疗策略,手术、放化疗效果均不理想,免疫治疗及新型靶向药物仍处于探索阶段。本文回顾性分析我院2例肺NUT癌患者临床资料,报道如下。

病例资料

病例1,女,56岁,因“间断咳嗽7月余”于2021年9月8日就诊我院呼吸科,常规实验室检查及肿瘤标志物检查未见明显异常。胸部+上腹部增强CT示:左肺下叶软组织肿块影(3.1cm×3.4cm),伴纵隔、左肺门多发肿大转移淋巴结,左下肺静脉受侵(图1A～B)。颈部增强CT示:右锁骨上窝稍大淋巴结;双侧颈部、颌下、颏下及左侧枕部、耳后多发稍大淋巴结。骨ECT未见明显异常。否认吸烟史。行CT引导下肺穿刺活检,病理提示恶性肿瘤。免疫组化示(图1C～F):CK-pan(++),CK-L(灶+),CK7(++), Napsin A(-), TTF-1(-), CK5/6(+++),P63(+++),P40(+++),Syn(灶+),CgA(-),CD56(灶+),Nut(++),Ki67(热点区85%)。结合形态学及免疫组化,诊断为肺低分化癌,表型特征符合NUT癌。根据患者影像及病理结果诊断:左肺恶性肿瘤(NUT癌,cT2aN3M0,ⅢB期)。

随后患者转至上海市肺科医院接受了2周期白蛋白紫杉醇(260 mg/m2)加卡铂(AUC=5)联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗(200mg)治疗。2周期后复查胸部增强CT提示左肺下叶病灶较前缩小(1.8cm×2.0cm),淋巴结较前缩小(图2A～D);根据RECIST 1.1标准疗效评价部分缓解(partial response,PR)。患者继续接受2周期上述治疗,1周期单药白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗治疗。化疗结束1月后为减少肿瘤负荷,患者接受了左肺病灶射频消融治疗(图2E～F)。2个月后复查胸部CT提示:左下肺肿块较前稍变小;纵隔多发肿大淋巴结,较前部分变大,部分变小。疗效评价病情稳定(stable disease,SD)。目前患者予帕博利珠单抗 200mg,静滴,q3w持续免疫维持治疗中。

图2 A～B:胸部增强CT示病例1左肺下叶见软组织肿块影;C～D:胸部增强CT示病例1左肺下叶病灶较前缩小;E～F:左肺病灶射频消融治疗

病例2,男,25岁,因“咳嗽咳痰10天”于2021年10月6日就诊我院呼吸科,血尿粪常规未见明显异常;肿瘤标志物示:CYFRA21-1 5.32 ng/mL,NSE 21.49 ng/mL。胸部增强CT示:左肺上叶尖后段不规则团块影(5.6cm×4.1cm),边缘分叶,增强后轻中度强化(图3A～B)。追溯病史患者2021年8月入职体检胸片未见明显异常。否认吸烟史。行纤维支气管镜检查,镜下见左上叶开口新生物阻塞,镜身不能通过,余无异常,于此处行病灶活检。病理结果提示恶性肿瘤。免疫组化示(图3C～F):CK-pan(++),CK-L(+++),CK7(+++),Napsin A(-),TTF-1 (-),CK5/6(+++),P63(+++),P40(+++),Syn(散+),CgA(-),CD56 (-),Nut(++),Ki67(80%+);结合形态学及免疫组化,诊断为低分化癌,表型符合NUT癌。完善PET-CT检查示:左肺上叶支气管阻断,近肺门见大小约 5.4cm×4.1cm软组织肿块影,FDG 代谢增高,SUVmax 17.9;主动脉弓旁小淋巴结,需除外转移可能。余未见放射性摄取异常增高灶。头颅MR(平扫+增强)未见明显异常强化灶(图4C)。2021年10月28日于我院胸外科行左全肺切除术+纵隔淋巴结清扫术,术后病理示:肿瘤大小7cm×4.5 cm×4.5cm,侵犯支气管,未侵犯脏层胸膜;支气管周围淋巴结,第5、6、7、10组淋巴结未见癌转移。免疫组化示Nut(++),余免疫标记同气管镜活检病理;考虑低分化癌,表型符合NUT癌。根据患者病理及影像学结果诊断:左肺恶性肿瘤(NUT癌,pT3N0M0,ⅡB期)。

图3 A:胸部增强CT示病例2左肺上叶尖后段不规则团块影(肺窗);B:胸部CT示病例2左肺上叶尖后段不规则团块影(纵隔窗);C:肺穿刺组织病理(HE染色×400);D:肿瘤细胞NUT阳性表达(×400);E:肿瘤细胞P40阳性表达(×400);F:肿瘤细胞P63阳性表达(×400)

图4 A:胸部CT示病例2左肺术后改变;B:骨ECT检查示病例2多发骨代谢异常;C:头颅MR示病例2未见明显异常信号;D:头颅MR示病例2上矢状窦异常信号

患者术后接受了白蛋白紫杉醇(260mg/m2)加洛铂(30mg/m2)联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗(200mg),及安罗替尼抗血管生成治疗。2周期后复查胸部CT提示左肺术后改变(图4A);骨ECT示:多发骨代谢异常,考虑转移(图4B);考虑病情进展(progressive disease,PD)。继续予以完成第三周期治疗,后行骨转移灶姑息性放射治疗,放疗过程中同步行免疫治疗。放疗过程中患者诉头痛,完善头颅MR提示:上矢状窦新发异常信号,转移可能。右侧颈部新发异常信号,转移可能(图4D);患者新发颅内转移,尝试X-刀治疗,最终于2022年5月死亡。

讨 论

目前,国内外关于肺NUT癌的报道较少,2015年WHO才将肺NUT癌纳入胸部实体肿瘤新分类[3]。NUT癌好发于20～30岁人群,男女比率相当。头颈部、肺及纵隔等中线器官是常见好发部位,又称为中线癌。常见症状为:咳嗽、呼吸困难、咯血、淋巴结肿大及骨转移所致疼痛;也有部分病例首发表现为胸腔积液或心包积液,因其表现缺乏特异性,易被临床医师漏诊误诊。

肺NUT癌病理上表现为中等大小的圆形和纺锤形未分化细胞,同时伴有局灶性鳞状分化[4]。局灶性鳞状分化突然出现,与未分化间无过渡形态被认为是该肿瘤的特征[5]。免疫组化标记NUT蛋白是确诊的有效方法,诊断灵敏度87%,特异性100%[6]。FISH、RT-PCR及二代测序技术检测NUT基因重排也作为重要诊断依据。影像学上,肺NUT癌多为中央型肿块,最大径5cm～12.7cm,大多数患者诊断时已出现纵隔、锁骨上淋巴结及远处转移;PET-CT表现为肿块高代谢(SUVmax超过10)[7-8]。因肺NUT癌临床罕见,病理倾向于低分化癌,且影像学表现不典型,因而难以与其它低分化肺癌鉴别。

目前暂无关于肺NUT癌的标准治疗方案。传统化疗尚存争议,尽管多数患者在化疗后取得短期PR或SD,但很快进展。有研究认为NUT癌是鳞癌的一种亚型,一线含铂两药方案是目前应用较多的治疗策略[8-11]。本文两例患者均接受了紫杉醇联合铂类方案,但后期疗效评价并不能提示肺NUT癌对其敏感。一项Meta研究回顾性分析了119例NUT癌患者,发现放疗是影响预后的独立因素,超过50Gy的放疗作为初始治疗可能改善患者预后[12]。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)对肺NUT癌的疗效仍有待探索。在PubMed数据库检索肺NUT癌患者采用ICIs作为治疗方案的临床报道仍较少(表1)。回顾发现对于中晚期肺NUT癌患者,尝试联合使用ICIs可能改善患者预后。此外,有2例患者采用放疗联合免疫治疗获得了较长OS(分别为19.5个月、26.7个月),其原因可能与放疗促进肿瘤微环境由非炎症向炎症状态转变,上调肿瘤细胞PD-L1表达相关(表1)。安罗替尼作为我国自主研发的抗肿瘤血管生成药物,有报道安罗替尼作为三线治疗眼眶NUT癌术后患者,获得较长OS[16-17]。考虑到肺NUT癌生长迅速,术后易复发,病例2患者采用了包括安罗替尼在内的四药联合方案,但并没有展现让人惊喜的疗效。新型靶向药物仍处于试验阶段,需要更深入的研究。

本文报道病例1中年女性,初诊ⅢB期患者,经化疗、免疫治疗及对原发病灶微波射频消融综合治疗,目前在免疫维持治疗下病情稳定,PFS 12个月。病例2青年男性,初诊ⅡB期患者,经手术、适当化疗、免疫治疗、抗血管治疗及放疗的综合治疗,短期内出现全身多处转移,病情进展、死亡。回顾两例病例,初诊年龄是否影响NUT癌预后值得探索,越年轻患者可能预后越差。此外,理论上早期肺NUT癌患者经手术切除可获得良好预后,但多数患者确诊时已属于中晚期,失去手术机会或手术效果差,术后易短期复发、快速进展,因而手术治疗需慎重应用;即使是初诊早期肺NUT癌患者术后仍应密切监测,加强全身治疗或可延长患者OS。

综上所述,NUT癌是一类罕见的高度侵袭性的恶性肿瘤,临床表现不典型,具有独特的分子遗传学改变,其组织病理学特征、影像学特征、治疗及预后仍需进一步深入研究。