毒解温通方对急性缺血性脑卒中气虚血瘀证病人神经细胞凋亡及血管内皮新生的影响

彭书玲,付利然,窦晨辉,代景娜

急性缺血性脑卒中是临床常见的脑血管疾病,是由于脑动脉闭塞导致脑组织梗死并伴有星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元损伤[1]。目前西医多采用脱水降颅压、抗血小板聚集、溶栓、抗凝、清除氧自由基、改善脑代谢、维持水电解质平衡等常规治疗,但效果不理想[2]。既往研究多数是关于脑卒中后遗症期气虚血瘀证型的报道,脑卒中急性期气虚血瘀证型相关研究较少。中医学理论认为,缺血性脑卒中的病因包括风、火、痰、瘀、气、虚、毒,气虚血瘀是基本病机,气虚无力行血,导致脉络瘀滞、清窍失养而发病。治则以益气活血、化瘀解毒为法[3]。补阳还五汤具有补气、活血、通络之功效[4]。本研究以此方为基础化裁得到毒解温通方,观察毒解温通方对急性缺血性脑卒中气虚血瘀证病人神经细胞凋亡及血管内皮新生的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年5月—2021年9月我院收治的急性缺血性脑卒中病人116例,采用随机数字法分为对照组和观察组。对照组58例,男30例,女28例;年龄47～69(62.36±3.46)岁;发病至就诊时间0.5～4.5(3.34±0.42)h;病程1～14(5.23±1.24)d;梗死部位：脑叶24例,丘脑基底节区26例,脑干6例,小脑2例;合并症：高血压11例,高脂血症17例,糖尿病8例;美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分(15.56±2.63)分。观察组58例,男29例,女29例;年龄48～70(62.92±3.23)岁;发病至就诊时间0.5～4.5(3.29±0.45)h;病程1～14(5.46±1.17)d;梗死部位：脑叶20例,丘脑基底节区28例,脑干7例,小脑3例;合并症：高血压13例,高脂血症14例,糖尿病9例;NIHSS评分(15.71±2.43)分。两组临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：西医诊断符合《神经病学》(第8版)[5]中急性缺血性脑卒中的相关标准;中医诊断符合《中医内科学》(第10版)[6]中气虚血瘀证的辨证标准;年龄18～60岁;首次发病;病人或家属知情同意,并经医院伦理委员会审批。排除标准：由于心脏疾病合并心房颤动引起的脑栓塞;伴有出血性疾病;伴有重要脏器功能障碍;孕妇等特殊人群;出血性脑卒中;伴有免疫系统疾病、恶性肿瘤;对研究用药成分过敏。

1.3 方法 对照组给予常规治疗,包括低流量吸氧、控制血压、血糖及维持水电解质平衡等,口服阿司匹林(南京制药厂有限公司生产,国药准字H32024219)每次100 mg,每日1次;尼莫地平(亚宝药业集团股份有限公司生产,国药准字H14022821)每次40 mg,每日3次;静脉输注依达拉奉(扬州制药有限公司生产,国药准字H20110007)每次30 mg,每日2次。

观察组在对照组治疗基础上给予毒解温通方,组方：黄芪30 g,当归尾15 g,赤芍10 g,地龙10 g,川芎10 g,桃仁10 g,红花10 g,生地黄15 g,黄柏10 g,丹皮10 g,知母10 g,栀子6 g,桂枝6 g,茯苓15 g。阴虚较甚者加西洋参;血瘀较甚者加三七粉。中药每日1剂,水煎两次,合并煎液300 mL,分早晚两次温服。于治疗4周后评价两组疗效。

1.4 观察指标 于治疗前、治疗4周后抽取病人空腹外周静脉血5 mL,于取血后1 h离心处理,以3 500 r/min离心10 min,取血清采用酶联免疫吸附法检测脑源性神经营养因子(BDNF)、B细胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、半胱天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、可溶性细胞凋亡因子(sFas)。检测仪器：RT-96A型酶标仪(深圳迈瑞医疗电子股份有限公司生产),试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

1.5 评定标准 ①采用NIHSS评分[7]评定病人神经功能缺损程度,满分42分,得分越高提示神经功能缺损越严重。神经功能疗效标准：基本痊愈为NIHSS评分0～1分;显著进步为NIHSS评分下降≥8分;有效为NIHSS评分下降4～7分;无效为NIHSS评分下降<4分;恶化为NIHSS评分增加。②采用Barthel指数[8]评定病人日常生活能力,得分越低提示病人自理能力越差。③中医证候积分：主证有半身不遂,口舌歪斜,言语不利,四肢麻木;次证有气短乏力,面色晄白,肌肤甲错,口唇紫暗;主证评分0～6分,次证评分0～3分,中医证候积分与症状严重程度成正比。④采用改良Rankin量表[9]评定疗效：有效为改良Rankin量表≤2分,无效为改良Rankin量表>2分。

1.6 不良反应 观察两组治疗期间胃肠道不适、肝肾功能不全、心电图异常等不良反应。

2 结 果

2.1 两组细胞凋亡因子比较 治疗前,两组细胞凋亡因子比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组BDNF、Bcl-2水平较治疗前升高,Caspase-3、sFas水平较治疗前下降,且观察组BDNF、Bcl-2水平高于对照组,Caspase-3、sFas水平低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组细胞凋亡因子比较(±s)

2.2 两组血管内皮新生指标比较 治疗前,两组血管内皮新生指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组bFGF、PDGF水平较治疗前升高,且观察组高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血管内皮新生指标比较(±s)

2.3 两组NIHSS评分、Barthel指数评分、中医证候积分比较 治疗前,两组NIHSS评分、Barthel指数评分、中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组NIHSS评分和中医证候较治疗前均降低,Barthel指数评分较治疗前升高,且观察组优于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组NIHSS评分、Barthel指数评分、中医证候积分比较(±s) 单位：分

2.4 两组改良Rankin量表疗效比较 观察组改良Rankin量表评定的有效率为86.21%(50/58),高于对照组的70.69%(41/58),差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 两组神经功能疗效比较 观察组神经功能总有效率为91.38%,高于对照组的75.86%,差异有统计意义(P=0.024)。详见表4。

表4 两组神经功能疗效比较

2.6 不良反应 两组服药期间未发生肝肾功能不全、心电图异常等严重不良反应。

3 讨 论

急性缺血性脑卒中是由脑动脉粥样硬化、血流减少或中断导致脑组织缺血缺氧性病变,病人发病率和致残率均较高。流行病学调查显示,我国每年脑卒中的发病率约为0.2%,男性发病率是女性的1.55倍,急性缺血性脑卒中病人中70%以上留有后遗症,给病人生活质量造成严重影响[10]。缺血性脑卒中发病机制复杂,动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等因素均与病情有关,此外种族、性别、年龄等也是缺血性脑卒中的影响因素[11]。缺血性脑卒中后继发兴奋性神经递质毒性、钙超载、自由基损伤、炎症性损伤,对脑细胞造成不可逆性损伤。常规西医治疗效果不佳[12]。

中医学将缺血性脑卒中归属于“中风”“偏枯”“大厥”等范畴。中医古籍《灵枢·海论》认为：“脑为髓之海”,气虚血虚导致脑髓失养发为中风[13]。毒解温通方中重用黄芪为君药,功擅益气固本、升举阳气。当归尾活血破血、祛瘀止痛;赤芍清热凉血、养血和营。二药共为臣药,可增强活血补血之效。佐以地龙搜风通络、清热定惊;川芎行气活血、化瘀止痛;桃仁、红花活血祛瘀、通经止痛;生地黄清热凉血、滋阴补血;黄柏清热解毒、清退虚热;丹皮清热凉血、活血化瘀;知母补虚退热、滋阴润燥;栀子泻火除烦、凉血解毒;桂枝温通经脉、助阳化气;茯苓健脾渗湿、宁心安神。阴虚较甚者加西洋参以补气养阴;血瘀较甚者加三七粉以活血化瘀。诸药共奏益气活血、化瘀解毒之功效[14-15]。

本研究结果显示,观察组NIHSS评分、中医证候积分、改良Rankin量表评定的有效率、神经功能总有效率、Barthel指数均优于对照组。结果提示,毒解温通方辅助治疗急性缺血性脑卒中气虚血瘀证可提高疗效,减轻病人神经功能缺损和残障程度,提高生活自理能力。这是由于毒解温通方中黄芪所含的多糖类及皂苷类成分可提高机体免疫功能,调节神经功能,同时具有抗氧化、抗炎等药理作用[16]。当归尾所含的阿魏酸、川芎嗪可抑制血小板聚集、活化,阻止血栓形成,提高脑组织血流量,促进局部微循环[17]。地龙具有通络、清热、利尿、平喘的作用[18]。红花所含的红花黄色素可抑制血小板活化、聚集,发挥抗凝、溶栓的作用[19]。丹皮所含的丹皮酚具有中枢退热、降压等药理作用,有助于控制缺血性脑卒中病人病情[20]。茯苓所含的茯苓多糖具有改善免疫功能的作用,同时茯苓素具有利尿、抗氧化、抗炎等药理作用[21]。

BDNF、bFGF等均是神经营养因子,可刺激内皮细胞释放基底膜降解酶,促进缺血区域血管新生,改善微循环,修复损伤的神经组织。PDGF是存在于血小板的肽类调节因子,可促进特定细胞的生长和损伤修复。Bcl-2是细胞存活促进因子,具有抑制细胞凋亡的作用。Caspase-3是细胞凋亡过程中的终末剪切酶,参与细胞凋亡过程。sFas是死亡受体途径的关键调控分子,引起神经细胞凋亡。本研究结果显示,观察组治疗后BDNF、Bcl-2、bFGF、PDGF高于对照组,Caspase-3、sFas低于对照组。结果提示,毒解温通方辅助治疗急性缺血性脑卒中气虚血瘀证可抑制神经细胞凋亡,促进血管内皮新生,这是其治疗急性缺血性脑卒中的重要机制。

综上所述,毒解温通方辅助治疗急性缺血性脑卒中气虚血瘀证,通过抑制神经细胞的凋亡,促进血管内皮新生,改善病人预后。