中医药治疗心肌病随机对照试验的文献计量学分析

赵梦杰,肖梦丽,应佳珂,谭 琴,陆 芳

心肌病是一类由不同病因引起的,以心肌机械和电活动异常为特征的心脏异质性疾病,以心律失常、心力衰竭甚至猝死为主要表现[1]。根据世界卫生组织(WHO)定义的心肌病标准[2]分为6种类型,即扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病、特异性心肌病及未分类心肌病。近年来,心血管疾病发病率及死亡率居高不下,已成为我国居民的主要死亡原因之一[3]。流行病学研究显示,肥厚型心肌病发病率约为0.2%,扩张型心肌病约为0.5%,致心律失常性右室心肌病约为0.02%,心肌病发病率呈上升趋势[4-5]。目前,西医针对心肌病多采用对症治疗,但药物治疗特异性不显著,疗效不理想,且药物不良反应大;非药物治疗主要包括室间隔减容术、射频消融术、置入体内除颤起搏器、心脏移植等[6],外科有创治疗费用较高、创伤较大,存在增加心律失常及猝死的风险,长期疗效不明确。因此,从中医药入手寻求心肌病的有效治疗方法近年来备受关注。本研究分析我国已发表的中医药治疗心肌病的相关文献,以了解该病的研究现状及趋势,并对基本治疗信息进行概括,为今后疾病的研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源 检索中国知网(CNKI)、中文科技期刊数据库(维普,VIP)、万方,检索主题为“心肌病”“扩张型心肌病”“肥厚型心肌病”“限制型心肌病”“致心律失常性心肌病”“缺血性心肌病”“围生期心肌病”“应激性心肌病”“高血压性心肌病”“瓣膜性心肌病”“尿毒症性心肌病”“糖尿病性心肌病”“中医”“中药”“中医药”,检索时限从建库至2021年11月30日。

1.2 纳入标准 已公开发表的关于中医药治疗心肌病的随机对照试验;语种限定为中文。

1.3 排除标准 重复发表或重复检出的文献;数据前后不一致的文献;无法查找原文的文献。

1.4 数据库的建立与规范

1.4.1 数据库的建立 将检索到的所有文献记录导入NoteExpress软件进行去重,由2名研究者分别通过逐一阅读摘要和全文进行文献筛选、分类及资料提取,并交叉核对,当双方结果不一致时,需第3名研究者介入讨论。采用SPSS 26.0软件对所有提取信息进行整理及分析统计。

1.4.2 数据库的规范 以《中医诊断学》[7]为标准,将提取到的证候名称进行规范化处理,如“心血痹阻”“心脉瘀阻”统一为“心血瘀阻”等。将作者分布地区按照华东、华中、华南、华北、东北、西南、西北7个区域进行划分,其中华中地区包括河南、湖北、湖南,华东地区包括上海、江苏、山东、浙江、福建、安徽、江西,华南地区包括广东、广西、海南,华北地区包括北京、天津、河北、山西、内蒙古,西南地区包括四川、重庆、贵州、云南、西藏,东北地区包括辽宁、吉林、黑龙江,西北地区包括陕西、甘肃、宁夏、青海、新疆。

1.5 文献质量评价 以《基于证据体的中医药临床证据分级标准建议》[8]中随机对照试验评价方法为标准,对所有纳入文献进行质量评价。根据量表中随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、不完整的结局报告、选择性报告结局、样本含量评价项目,对相应评价指标进行评分,等级划分标准：7～8分为不降级,5～6分为Ⅱ级,0～4分为Ⅲ级。

1.6 数据分析 采用SPSS 26.0统计软件对提取的数据进行描述性统计分析。

2 结 果

2.1 文献纳入情况及质量评价 共检索到769篇文献,其中,中国知网453篇、万方296篇、维普20篇,剔除重复文献79篇,排除不符合要求的文献550篇,最终共纳入140篇文献,均为随机对照试验,其中Ⅱ级文献7篇,Ⅲ级文献133篇。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 文献发表时间 1999年—2021年文献发表数量呈增长趋势,1999年—2015年,除了2000年无相关文献发表,之后发文量逐渐增加,2016年—2019年文献数量略有减少,到2020年发文量再次增加,至2021年文献量稍有下降。文献发表时间分布见图2。

图2 中医药治疗心肌病文献的发表时间分布

2.3 作者地区分布 分布在华东(占总文献量的31.43%)、华北(占总文献量的20.00%)、华中地区(占总文献量的17.14%)的作者数量相对于其他地区人数较多,分布在华南地区的作者占总文献量的12.86%,分布在东北地区及西北地区的作者分别占7.86%和6.43%,分布在西南地区的作者最少,占4.29%。

2.4 纳入文献病例情况 从所有文献中提取到病例总数为10 202例,其中纳入病例数最多的研究为175例,最少的研究为28例,平均纳入病例数为72.87例。纳入的文献中,提及病人平均年龄的文献共124篇,心肌病年龄呈负偏态分布,病人年龄多集中在51.82岁左右(Q=17.74),详见图3。提及病人病程的文献共74篇,心肌病病程呈正偏态分布,病人病程多集中在5.89年(Q=5.58),详见图4。

图3 中医药治疗心肌病年龄分布

图4 中医药治疗心肌病病程分布

2.5 纳入文献中医证型和辨证用药情况 纳入文献中共69篇文献涉及中医辨证分型,共20种中医证型,其中,气虚血瘀证占27.54%(19/69),气阴两虚证占20.29%(14/69),气阴两虚兼血瘀证占18.84%(13/69),心肾阳虚证占14.49%(10/69),心血瘀阻证及心气阳虚证均占7.25%(5/69),肾阴虚证、痰浊闭阻证及瘀热证各占5.80%(4/69),肾气虚证、肾阳虚证及水气凌心证各占4.35%(3/69),气虚阳虚兼血瘀水停证、肺气虚证及阴虚热盛证各占2.9%(2/69),阴阳两虚证、气虚证、气滞心胸证、热入营血证及脾肾亏虚兼肝失条达证各占1.45%(1/69)。中医证型中气虚血瘀证占比最高,其次是气阴两虚证、气阴两虚兼血瘀证。

有明确辨证信息的文献中,其中气虚血瘀证中使用最多的是自拟方,占26.32%(5/19);气阴两虚证中使用最多的是天王补心丹及生脉散加减方,各占21.43%(3/14);气阴两虚兼血瘀证中使用最多的是生脉散加减方,占38.46%(5/13),其余各证型用药情况见表1。

无明确辨证信息的文献中,服用自拟方的占比为14.08%(10/71),其次为苓桂术甘汤加减方、真武汤加减方及中成药黄芪注射液均占5.63%(4/71),使用保元汤加减方、保元汤合葶苈大枣泻肺汤加减方、养心汤、中成药参附注射液与生脉注射液的各占4.23%(3/71)。详见表 2。

表1 有明确辨证信息各证型用药情况

表2 无明确辨证信息方剂使用情况

(续表)

2.6 纳入文献的心肌病类型及西医治疗情况 纳入文献中涉及心肌病的类型共3种,即扩张型心肌病、肥厚型心肌病及特异性心肌病,其中特异性心肌病包括糖尿病性心肌病、缺血性心肌病、围生期糖尿病、尿毒症性心肌病、脓毒性心肌病、高血压性心肌病及应激性心肌病7种亚型。关于扩张型心肌病的文献数量最多,共69篇(49.29%),其次为糖尿病性心肌病28篇(20.00%),缺血性心肌病19篇(13.57%),围生期糖尿病及尿毒症心肌病均为7篇(5.00%),肥厚型心肌病4篇(2.86%),脓毒性心肌病2篇(1.43%),高血压性心肌病及应激性心肌病均为1篇(0.71%),另外有2篇(1.43%)未对心肌病进行分型研究。

扩张型心肌病的西医治疗中,使用利尿剂57.97%(40/69),其次分别为正性肌力药47.83%(33/69)、β受体阻滞剂47.83%(33/69),其中提到具体药物的文献共59篇,地高辛的频率最高为55.93%(33/59),其次为美托洛尔52.54%(31/59),再次为螺内酯及氢氯噻嗪均为49.15%(29/59);对糖尿病性心肌病,西医采用常规降糖处理联合心肌病药物治疗,使用最多的药物种类为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),频率为54.17%(13/24),其次为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)39.29%(11/28)。其中提到具体药物的文献共16篇,使用频率最高的药物为阿托伐他汀钙片25.00%(4/16),其次为阿司匹林18.75%(3/16);肥厚型心肌病西医治疗中,使用频次最高的药物种类为β受体阻滞剂,频率为3/4,其次分别为利尿剂、ACEI及ARB,使用频率均为1/4,提到具体药物名称的文献共3篇,使用频率最高的药物美托洛尔为2/3,其次为呋塞米、贝那普利、厄贝沙坦及富马酸比索洛尔均为1/3。详见表3、表4。

表3 心肌病类型及对应西药使用情况

(续表)

表4 西药治疗情况

2.7 治疗疗程 纳入文献中,提及治疗疗程的文献共129篇,以28 d为观察治疗期的临床研究最多,占15.50%(20/129),其次以90d为观察治疗期的临床研究占14.73%(19/129),以14 d为观察治疗期的临床研究占11.63%(15/129)。详见表5。

表5 心肌病疗程分布

2.8 疗效 纳入的140篇临床文献中,治疗组临床总有效率均高于对照组(P<0.05)。

2.9 不良反应发生情况 纳入文献中,共57篇提及不良反应,其中中医药治疗心肌病的不良反应主要为便溏腹泻、恶心呕吐、心律失常、室性期前收缩、异常心率减慢、头晕、刺激性干咳等;对照组不良反应主要为恶心、异常心率减慢、刺激性干咳、头晕、头痛、肌痛、低钠血症、高钾血症等。治疗组与对照组均未发生不良反应文献占64.91%(37/57);治疗组不良反应发生率高于对照组,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)的文献占15.79%(9/57);治疗组不良反应发生率低于对照组,但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)的文献占1.75%(1/57);治疗组不良反应发生率低于对照组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)的文献占5.26%(3/57);仅对照组发生不良反应,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)的文献占7.02%(4/57);另有3篇文献指出两组均发生不良反应,但未比较两组不良反应发生率。

2.10 安全性指标 纳入文献中,涉及安全性指标的文献共30篇,占总纳入文献的21.43%,所有检测指标中均有血、尿、便常规及肝肾功能,结果均显示相关指标未出现明显异常。

2.11 依从性 所有纳入文献中仅1篇涉及病人依从性,结果显示两组依从性均较好,中途无病例退出情况。

3 讨 论

本研究通过文献整理发现,中医药治疗心肌病的研究数量总体呈增长趋势,由于受2020年—2021年新型冠状病毒感染疫情的影响,较多研究的开展受到一定限制,因此,2021年发文量较之前有所下降,但其总体呈增长趋势,表明中医药治疗心肌病有一定的临床价值及现实意义。

对纳入文献的作者分布地区进行分析,结果显示,华东、华北及华中地区发文量较多,共占总发文量的68.57%;其中,华东地区发文量最高,占31.43%,西南地区的发文量最少,仅占4.29%。表明作者分布存在明显的地域差异,可能与不同地区的医疗资源、病人数量及中药使用情况等因素有关,因此,可从不同地区人群的遗传、免疫及相应继发性心肌病的危险因素入手,推测不同地区心肌病患病率差异性存在的可能原因。

心肌病病因及分型复杂,本研究纳入的文献主要涉及扩张型心肌病、肥厚型心肌病及特异性心肌病3种类型,其中特异性心肌病包括糖尿病性心肌病、围生期心肌病、缺血性心肌病、尿毒症性心肌病、脓毒性心肌病、高血压性心肌病及应激性心肌病。关于心肌病的发病机制主要与遗传、自身免疫、神经内分泌、感染及继发于其他基础疾病等有关[9]。目前西医治疗心肌病无特异性方法[10]。本研究结果显示,心肌病西医多为对症治疗,采用多种药物联合治疗方式,扩张型心肌病的西药治疗以利尿剂、β受体阻滞剂、正性肌力药、醛固酮受体拮抗剂及ACEI使用较多;肥厚型心肌病的治疗使用β受体阻滞剂最多,与我国《心肌病诊断与治疗建议》[11]提出的心肌病治疗药物相符;其中涉及具体药物名称的文献中除尿毒症性心肌病、高血压性心肌病、应激性心肌病未使用美托洛尔,其余类型心肌病均有使用,且使用频次均居前3位,另将各型心肌病用药汇总后发现,美托洛尔出现频次最高。美托洛尔作为选择性β1受体阻滞剂,可抑制心脏儿茶酚胺释放,阻断儿茶酚胺类物质与心肌β1受体结合,从而增加心室顺应性,降低室壁张力,减少心排血量,改善缺血区心肌血流供应,降低心肌耗氧量,达到改善心功能、缓解症状的目的[12]。美托洛尔在发挥治疗作用同时,由于对心肌β1受体的过度抑制,可能导致心动过缓、血压下降甚至晕厥、猝死等[13]。因此,从中医药角度出发寻求积极有效的心肌病临床治疗方法成为近年来研究者关注的热点。

本研究纳入文献涉及的中医证型较多,共20种,其中以气虚血瘀证、气阴两虚证、气阴两虚兼血瘀证多见,提示心肌病的发生与气血功能失调密切相关[14],心肌病常继发其他心脏病变或合并其他脏腑病变,故临床辨证较复杂,涉及证型较多。文献中未明确中医辨证的治疗方案,使用最多的是自拟方,可能与心肌病目前无统一的中医分型,临床根据病人具体情况进行辨证,不同医者常根据病人病机及临证变化调整处方有关。除自拟方外,使用频次较高的为苓桂术甘汤加减方、真武汤加减方及保元汤加减方,具有温阳、益气、利水之效,与中医辨证分型用药相符。

通过对纳入的随机对照试验进行质量评价发现,Ⅱ级文献7篇,Ⅲ级文献133篇。中医药治疗心肌病的随机对照试验研究中存在较多问题,多数研究在随机序列的产生、随机化隐藏、盲法及样本量计算等方面的设计不够严谨及完善。随机化保证对照组与试验组之间分配的均衡性,减少两组除干预因素外的其他差异;随机化隐藏可减少人为因素对分组结果的干预及预测,盲法的设置是使受试者与研究人员无法辨认出受试者所属组别,从而减少因受试者或研究人员主观因素引起的偏倚。因此,未明确随机化的方法、盲法设计不规范、无样本量计算方法及公式等,降低了研究结果的真实性及可靠性,今后相关研究可以此为切入点,提高中医药临床研究的质量。

本研究纳入文献提及的治疗组不良反应主要为便溏腹泻、恶心呕吐、室性期前收缩、异常心率减慢等;对照组不良反应主要有恶心、心率减慢、刺激性干咳、头晕等。其中仅治疗组出现不良反应的研究中,有6篇指出调整药物使用频次、服药时间及对症处理后病人症状消失;治疗组及对照组均出现不良反应的研究中有1篇指出,坚持服药后不良反应消失。中医药制剂因其特殊的气味且服用量一般较大,不同体质病人对药物的耐受程度不同,因此临床治疗及研究中需密切关注病人病情及各项安全性指标变化,避免药物的毒副作用对病人造成损害。本研究通过对中医药治疗心肌病的随机对照试验相关文献进行整理及统计分析发现,目前临床关于心肌病的研究日益增多,但存在以下问题：涉及西医分型及中医辨证分型较多,尚无统一的证型规范标准;治疗方面,较多研究对照组仅提及使用药物类型,未明确说明药物具体名称及联合用药情况;未明确药物治疗依从性情况;一些研究未明确说明治疗时间;使用随机对照试验研究方法过程中存在不严谨、不规范的情况;病人用药后不良反应的观察及安全性指标检测方面尚存在不足。因此,今后开展中医药相关临床研究可从上述方面入手,制定统一完善的疾病及证型分类标准,增加临床研究的可行性及科学性,提高中医药临床研究质量,为今后开展相关中医药临床研究提供参考。