硬皮病相关间质性肺病与特发性肺纤维化的临床比较

陈 英，周淑红，王 妍，梁刘娜，杨晓蓉，郭莉江

（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院免疫风湿科，甘肃 兰州 730000）

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种罕见的、复杂的自身免疫性疾病，SSc 的疾病特征是免疫功能障碍、血管病变、细胞炎症、皮肤和多个内脏器官的纤维化[1]，80%的SSc 患者可发生肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）。35%的SSc 患者死亡原因为ILD[2]。弥漫性皮肤SSc、抗Scl-70/抗拓扑异构酶Ⅰ抗体阳性的SSc 患者中发生ILD 的风险增加[1]。SSc-ILD 的早期诊断和治疗对预后具有重要价值，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是ILD 疾病中最常见类型，呈慢性进展性，预后极差[3]。正确认识SSc-ILD 和IPF 的疾病特点，有助于提高对ILD 的认识和鉴别。本研究中对我院近3 年住院治疗的28 例SSc-ILD 患者和40 例IPF 患者的临床特征、实验室检查、肺功能、胸部HRCT 进行比较分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集甘肃省人民医院2018 年10 月-2021 年11 月诊断系统性硬化症合并肺间质病变和特发性肺纤维化住院患者临床资料，系统性硬化症的诊断符合2015 年ACR/EULAR 制定的关于SSc分类标准[4]。诊断为系统性硬化症后依据肺部高分辨率CT（HRCT）诊断系统性硬化症合并肺间质病变，特发性肺纤维化诊断标准依据2018 年美国胸科协会指南[5]，本研究获得甘肃省人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 资料收集 通过检索我院电子病历，获取患者的一般情况、吸烟情况、临床表现、常规实验室检查结果、自身抗体、肺功能、HRCT。患者的临床表现包括首发表现、SSc 相关皮肤关节症状如皮肤硬肿、雷诺现象、指端溃疡、关节疼痛等，呼吸系统症状如咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难、胸痛等。实验室检查包括血红蛋白、白细胞、血小板、白介素-6、降钙素原、血沉、C 反应蛋白、结核感染T 细胞斑点试验（TSOPT）、乳酸脱氢酶、转氨酶等，肺功能指标包括肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、第1 s 用力呼气容积值（FEV1）及肺一氧化碳弥散量（DLCO）的实测值占预计值百分比。

1.3 胸部HRCT 特征分析 依据据胸科学会/欧洲呼吸学会指南对两组患者的HRCT 表现进行分型[6，7]，依据CT Camiciottoli 评分标准进行评分及分级[8]。Camiciottoli 评分标准：由肺病变的类型和各自范围组成：肺病变类型包括毛玻璃影（1 分）、肺实变影（2分）、小叶间隔增厚（3 分）、网格影（4 分）、蜂窝影（5分）；病变类型评根据支气管肺段的分布将两肺各分为10 个肺段共20 个肺段，病变累计1～3 段（1 分）、4～9 段（2 分）累及超过9 段（3 分）；分段数目为0～15 分（5 种病变均出现）。最后将两者相加得到总评分值（0～30 分）。CT 分级：轻度（0～10 分）、中度（11～20 分）、重度（21～30 分）。

1.4 统计学方法 SSPS 26.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用（）表示，比较采用t检验，不符合正态分布计量资料用[M（Q1,Q3）]表示，比较采用秩和检验。计数资料用构成比和百分率表示，比较采用χ2检验。采用Pearson 线性相关进行相关性分析，多因素分析采用线性回归方程，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 SSc-ILD 组的发病年龄小于IPF 组，且SSc-ILD 组女性患者比例高于IPF 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；SSc-ILD 组以皮肤关节症状以首发表现，SSc-ILD 组以皮肤关节症状合并呼吸系统症状为首发表现的阳性率高于IPF 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；IPF 组吸烟患者较SSc-ILD 组多，IPF 组出现呼吸系统症状时间长于SSc-ILD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；IPF 组以呼吸系统症状为首发表现、患者出现咳嗽、咳痰、气短症状的阳性率高于SSc-ILD 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者一般情况比较[n（%），M（Q1，Q3）]

2.2 实验室检查

2.2.1 常规实验室检查 IPF 组的乳酸脱氢酶异常升高患者多于SSc-ILD 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者间质炎症指标、转氨酶、血脂、结核感染T 细胞斑点试验、血液系统受累情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者常规实验室检查比较[n（%）]

2.2.2 自身抗体 SSc-ILD 组抗核抗体的阳性率高于IPF 组，且均为高滴度阳性，以核颗粒型和核仁型为主，SSc-ILD 组类风湿因子升高患者多于IPF 组，差异有统计学意义（P＜0.05），IPF 组无其他自身抗体阳性，见表3。

表3 两组患者自身抗体类型比较[n（%）]

2.3 肺功能 两组患者肺功能障碍以弥散功能伴限制性通气降低为主，IPF 组DLCO 值占预计值百分比低于SSc-ILD 组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者肺功能指标占预计值百分比的比较（）

表4 两组患者肺功能指标占预计值百分比的比较（）

2.4 胸部HRCT

2.4.1 胸部HRCT 表现 两组患者中SSc-ILD 组以非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）多见，IPF 组以普通型间质性肺炎（Usual interstitial pneumonia，UIP）多见；SSc-ILD 组纤维条索影（χ2=8.775，P＜0.05）、心包积液（χ2=9.749，P＜0.05）患者多于IPF 组，差异有统计学意义。IPF 组患者蜂窝状影多于SSc-ILD 组，差异有统计学意义（χ2=6.337，P＜0.05），见表5、表6。

表5 两组患者HRCT 表现（n）

表6 两组患者HRCT 比较[n（%）]

表7 SSc-ILD 患者肺纤维化不良预后多因素线性回归分析

2.4.2 胸部HRCT 评分 参考Camiciottoli 评分标准评分及分级，SSc-ILD 组患者以轻度肺间质病变多见为25 例（89.28%），IPF 组以中度肺间质病变多见为22 例（55.00%）；IPF 组50%患者HRCT 评分值集中在12～14 分，SSc-ILD 组50%患者HRCT 评分值集中在6～9 分，IPF 组评分值高于SSc-ILD 组，差异有统计学意义（Z=4.589，P＜0.05）。

2.5 SSc-ILD 患者血清中LDH 水平与HRCT 评分及DLCO%pre 的Pearson 线性相关性分析 SSc-ILD 患者LDH 水平与HRCT 评分呈正相关（r=0.647，P＜0.05），LDH 水平与DLCO%pre 值呈负相关（r=-0.422，P＜0.05），见图1、图2。

图1 血清LDH 水平与DLCO%pre 相关性分析

图2 血清LDH 水平与HRCT 评分相关性分析

2.6 SSc-ILD 患者肺纤维化严重程度的多因素线性回归分析 以HRCT 评分为因变量，将性别、年龄、病程、血清中LDH 水平作为自变量，进行多因素线性回归分析，结果显示LDH 水平是肺纤维化不良预后的独立危险因素（P＜0.05），见表8。

3 讨论

目前抗纤维化药物尼达尼布和吡非尼酮主要用于治疗IPF，吡非尼酮治疗SSc-ILD 的相关研究结果并不令人满意，但尼达尼布已经取得了不错的结果[9，10]。因此，对于IPF 与SSc-ILD 的临床特点及发病机制的比较探讨对SSc-ILD 认识与治疗具有重要意义。本研究对我院近3 年收治的SSc-ILD 和IPF 患者回顾性分析，发现SSc-ILD 组患者以皮肤关节症状为首发表现，其中5 例患者发病时出现胸闷、气短症状，SSc-ILD 组患者出现咳嗽、咳痰、气短症状较IPF 组少见。Cheng JZ 等[11]在176 例患者中研究发现，在ILD 病变程度相似的情况下SSc-ILD组相较与IPF 组咳嗽症状少见，症状较轻；因此，SSc患者出现肺部受累，呼吸症状不明显，应当尽早完善ILD 相关检查，早期给予治疗。

本研究两组患者中均有部分患者血清LDH 升高，其中IPF 组患者血清中LDH 异常升高患者较SSc-ILD 组增多。既往研究发现，IPF 患者出现肺泡表面Ⅱ型细胞受损，乳酸功能代谢异常，可加速肺纤维化病程进展[12]，血清中LDH 水平升高和2 周内血清中LDH 水平持续大于80 IU/L 可以预测IPF 患者90 d 的死亡率[13]。同样在结缔组织相关间质性肺病患者中发现血清中LDH 水平与CT 评分值、死亡率相关，是结缔组织相关间质性肺病患者发生气胸的有用预测因素[14，15]。本研究进一步行相关性分析发现SSc-ILD 患者血清中LDH 水平与弥散功能的降低呈正相关，且与HRCT 评分值呈正相关。行多因素线性回归分析发现，LDH 水平是SSc-ILD 患者肺纤维化严重程度的独立危险因素，与既往研究结果相符，因此临床中对于SSc-ILD 患者血清中LDH水平升高应当提高警惕。但本研究样本量较小，后期应扩大样本量探讨LDH 水平界值与SSc-ILD 不良预后的关系。

本研究发现，IPF 组出现蜂窝状影患者HRCT评分值较SSc-ILD 组增高，肺弥散功能较SSc-ILD组降低，提示IPF 患者肺纤维化程度更重，可能由于IPF 患者病变初期呼吸系统症状不明显，发现相对较晚，出现不可逆转的网格样蜂窝状病变。而SSc 患者多以皮肤关节为首发表现，在发病早期能够对肺部病变进行评估。此外，有研究报道[16]，早期ILD 病变中CTD-ILD 的纤维化程度相较于IPF 患者小，纤维化进展较慢。研究表明[17]，肺纤维化的严重程度与预后有关，其中UIP 影像学表现、蜂窝状影的程度和范围与死亡率密切相关。IPF 患者可出现进展性肺纤维化，预后差，老年患者确诊IPF 后的中位生存时间为3～5 年[18]，而SSc-ILD 的病程是可变的，SSc-ILD 患者采用免疫抑制治疗后疾病会趋于稳定和更好的生存率[19]。有研究报道在急性加重期和UIP 模式下结缔组织相关间质性肺病患者的生存率优于IPF 患者[15，20]，但本研究未对纳入患者进行长期随访，以明确肺纤维化相似程度下两组患者预后状况的差异。

综上所述，SSc-ILD 与IPF 患者的患病人群、临床特点、肺功能、HRCT 表现以及自身抗体方面存在显著差异，且血清中高LDH 水平是SSc-ILD 肺纤维化严重程度的独立危险因素。因此对于考虑肺间质疾病患者应该积极完善自身抗体、HRCT 及常规实验室和肺功能做到定期随访，有助于提高对SSc-ILD 的认识与治疗。