奥密克戎BA.2.38变异株感染儿童证候特点及中医疗效分析

杨京华， 李玉霞， 郭建文， 陈芯莹， 任耀全，韩娟， 李冬梅， 丁霞， 洪俊彬， 张忠德

（1.广州中医药大学第二附属医院，广东广州 510120；2.广东省中医院吕英名医工作室，广东广州 510120；3.甘肃中医药大学附属医院，甘肃兰州 730000；4.甘肃省中医院，甘肃兰州 730050；5.兰州大学第二医院，甘肃兰州 730030；6.广州中医药大学，广东广州 510006）

奥密克戎变异株（Omicron sub-variant）是目前全球新型冠状病毒感染疫情的优势流行株，具有潜伏期短、传染性强、传播速度快的特点[1-2]。2022 年7 月8 甘肃省出现了新型冠状病毒感染疫情局部传播，经基因测序及比对后，确定为奥密克戎（Omicron）BA.2.38 变异株。该次疫情中儿童感染率较高，中医中药在儿童患者治疗中发挥了重要作用。本研究组成员作为国家联防联控机制甘肃工作组的中医儿科专家，前往兰州与当地省、市专家积极开展中西医结合救治工作，并对兰州市定点医院中儿童患者的中医四诊信息及疗效进行了详细记录。本研究对Omicron BA.2.38 变异株感染儿童患者的中医证候特点及疗效进行了分析，以期为儿童新型冠状病毒感染的中医药干预方案的制定提供更多真实世界研究数据，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 病例来源收集2022年7月8日～2022年8月4 日期间甘肃省兰州市第二人民医院雁滩分院收治的确诊为新型冠状病毒Omicron BA.2.38 变异株感染且年龄＜18岁的患儿，共251例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[3]中的诊断标准，经病毒基因测序，确定为Omicron BA.2.38变异株。

1.2.2 纳入标准 ①于2022 年7 月8 日～8 月4 日期间甘肃省兰州市第二人民医院雁滩分院收治并确诊为新型冠状病毒Omicron BA.2.38 变异株感染；②年龄＜18 岁；③相关病历资料完整；④愿意配合本次调查并签署知情同意书的患儿（由监护人和/或患儿签署）。

1.2.3 排除标准 ①不符合纳入标准的患儿；②病历资料记录不完整的患儿；③监护人不愿意配合本次调查的患儿。

1.3 资料收集经过统一培训的一线临床医生使用病例报告表（CRF）通过访谈形式进行信息收集，内容包括基本信息（年龄、性别、流行病学情况、疫苗接种情况）、临床症状、舌象、临床分型、发病情况（发病日期、发热情况、热峰、热程）、住院天数、核酸转阴时间、中医证型、中药处方、常规辅助检查[包括白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEUT）、淋巴细胞计数（LYM）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）等]、新型冠状病毒基因[新型冠状病毒ORF1ab 基 因（ORFlab）、新 型 冠 状 病 毒N 基 因（2019-nCoV N）]及COVID-19抗体（COVID 19-Ig G、COVID 19-Ig M）检测情况。双人录入Excel 表并交叉核对数据，确认无误后锁定数据。其中，中医证型的辨证标准参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[3]，结合全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《温病学》的相关内容，并由两位有经验的主任医师进行统一辨证记录。

1.4 疗效评价指标根据国家药监局药审中心发布的《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》[4]，以临床结局作为主要疗效终点，病毒学指标作为关键次要疗效终点。因此，主要疗效指标和次要疗效指标包括以下内容：①主要疗效指标：病情有无加重（使用WHO 临床进展量表[5]评估）、主要临床症状缓解所需的时间（a.服药后退热时间：入院后仍有发热的患儿从服药开始到腋温正常的第1天，并且随后3 d 腋温均＜37.3 ℃；b.咳嗽缓解所需的天数）；②次要疗效指标：核酸转阴时间（首次核酸阳性时间到连续两次核酸转阴的第1 次鼻咽/口咽拭子的时间）、住院天数（入院当天至出院日的天数）。

1.5 统计方法应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料根据是否呈正态分布分别采用均数± 标准差（±s）或中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示；计数资料采用率或构成比表示。一般资料、临床分型、临床特点、治疗情况等采用描述性分析，治疗前后中医证候积分变化情况比较采用重复测量方差分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料本研究共纳入＜18岁的患儿251例，其中男137 例（占54.6%），女114 例（占45.4%），男孩多于女孩。年龄最小14 d，最大17 岁，平均年 龄（7.2 ± 4.7）岁，其 中≤ 1 岁 者29 例（占11.6%），1～3 岁者44 例（占17.5%），3+～7 岁者60 例（占23.9%），7+～12 岁者73 例（占29.1%），12+～17+岁者45 例（占17.9%）。有基础疾病者3 例，包括过敏性紫癜1例，新生儿黄疸1例，室间隔缺损1例。已接受疫苗接种者共156 例，其中接种1 剂者6 例，接种2 剂者137 例，接种3 剂者5例，已接种但剂次不详者8例。

2.2 临床分型251 例患儿中，无症状感染者、轻型、普通型、重型患儿分别为63 例（占25.1%）、181 例（占72.1%）、5 例（占2.0%）、2 例（占0.8%）。重型患儿中，1 例表现为高热、惊厥，伴寒战、嗜睡、呕吐、纳差；1 例表现为高热难退，精神差，唇甲轻度发绀，皮肤花斑，全身红色斑丘疹，杨梅舌，球结膜充血，最低静息经皮血氧饱和度（SpO2）为78%。

2.3 临床特点症状、体征方面，251 例患儿中，病程中以发热为主要表现者120 例，占47.8%（120/251），且以中、高热为主，体温≥38.1 ℃者94 例[占78.3%（94/120）]，热程多在2～3 d 以内，最短0.5 d，最长7 d，平均（2.0±1.1）d；出现咳嗽者112 例（占44.6%）；除了上述两大症状以外，部分患儿还出现咳痰、咽痛、鼻塞、流涕、纳差、眠差、乏力、便秘等症状；此外有4例患儿合并急性喉炎，出现声音嘶哑、犬吠样咳嗽的表现。影像学方面，为尽量减少儿童接受高剂量辐射，仅72 例患儿接受了胸部CT 检查，其中肺炎患儿6 例，占比为8.3%（6/72）。舌象方面，舌色以红、淡红为主，苔色以白、黄为主，苔质多见腻苔。结果见表1和表2。

表1 251例新型冠状病毒Omicron BA.2.38变异株感染患儿的临床症状、体征情况Table 1 Clinical symptoms and signs of 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

表2 251例新型冠状病毒Omicron BA.2.38变异株感染患儿的舌象情况Table 2 Tongue manifestations of 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

实验室检查情况：血常规方面，239 例患儿的WBC平均为（6.4±2.7）×109/L，NEUT平均为（3.0±1.8）×109/L，LYM 平均为（2.7±1.9）×109/L，其中LYM 减少（＜0.8 × 109/L）15 例，占6.3%（15/239）；炎症指标方面，PCT、CRP 多为正常，少数患者轻度升高；COVID-19 抗体方面，173 例患者IgM 的S/CO 值中位数为0.14（0.07，0.31），IgG 的S/CO 值中位数为1.78（0.12，6.17）；新型冠状病毒基因方面，195 例患儿病毒ORFlab 基因的Ct 值为（27.9 ±5.5），202 例 患 儿 病 毒N 基 因 的Ct 值 为（28.3 ±4.9）。结果见表3。

表3 251例新型冠状病毒Omicron BA.2.38变异株感染患儿的实验室检查结果Table 3 Laboratory findings in 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19[±s或M（P25，P75）]

表3 251例新型冠状病毒Omicron BA.2.38变异株感染患儿的实验室检查结果Table 3 Laboratory findings in 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19[±s或M（P25，P75）]

注：WBC：白细胞；NEUT：中性粒细胞；LYM：淋巴细胞；Hb：血红蛋白；PLT：血小板；PCT：降钙素原；CRP：C 反应蛋白；ORFlab：新型冠状病毒ORF1ab 基因；2019-nCoV N：新型冠状病毒N 基因；S/CO 值：被测样本吸光度值与临界值的比值；Ct：循环数阈值（cycle threshold value），表示每个反应管内的荧光信号达到设定的域值时所经历的循环数

?

2.4 核心病机Omicron BA.2.38 变异株感染儿童以发热、干咳、咽痛为主要表现。发热患儿多表现为中高热，热程较短，伴有咳嗽、少痰、咽痛等上焦肺卫证候。1 例患儿以高热、惊厥为首发症状，伴寒战、嗜睡、呕吐、纳差。另外1例患儿以高热难退、烦躁哭闹、皮肤红色斑丘疹、杨梅舌、球结膜充血为主要表现。部分患儿无明显首发症状。患儿舌象特点是舌红，苔黄厚或黄腻，部分患儿苔面干燥。根据上述临床证候特点及发病季节，可见此次Omicron BA.2.38 变异株感染的核心病机为疫毒侵肺，夹以暑湿，主要病位在肺，并可累及脾、胃、大肠、心、肝等多个脏腑。

2.5 治疗情况根据核心病机，以清热透邪、化湿解毒为基本治法，考虑儿童特点，酌情兼以健胃消食以顾护脾胃，以“三方三药”（清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、血必净注射液）为基础进行化裁，制定协定方（组成药物包括麻黄4 g，生石膏12 g，杏仁5 g，生甘草5 g，藿香9 g，生薏苡仁15 g，芦根10 g，桔梗6 g，连翘9 g，生山楂10 g），高热患儿则单用或合并使用“退热方”（组成药物包括柴胡、荆芥、黄连、黄芩、青蒿、大青叶、连翘、石膏等），个别患儿辨证使用个性方；高热不退，或伴见烦躁惊啼、甚至热引肝风者，加用羚羊角粉口服。

251 例患儿中，全程使用中药治疗的患儿有248 例（占98.8%），其中单用中药治疗245 例（占97.6%），中西医结合治疗3 例（占1.2%）。≤14 岁的236 例患儿中，使用协定方有219 例，占比高达92.8%（219/236），另有23 例患儿使用了退热方（占9.7%），32 例患儿使用了羚羊角粉（占13.6%），单用协定方者151例（占64.0%）。

2.6 疗效评价

2.6.1 病情变化情况 所有患儿均预后良好，无1 例病情加重。

2.6.2 主要症状改善情况 入院时仍有发热的患儿93 例，其中有70 例明确记录了中药治疗后的退热时间，其余23 例数据缺失，70 例患儿中药治疗后的平均热退时间为（1.40 ± 0.70）d；有59 例明确记录了中药治疗后咳嗽缓解时间，其平均咳嗽缓解时间为（2.10±1.00）d。结果见表4。

表4 新型冠状病毒Omicron BA.2.38变异株感染患儿的主要症状改善情况Table 4 Improvement of the cardinal symptoms of children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

2.6.3 住院天数、核酸转阴时间 住院天数和核酸转阴时间实际上分别统计230、241 例患儿，结果发现平均住院时间为（10.80±3.90）d，核酸转阴时间为（12.00±3.40）d。结果见表5。

表5 新型冠状病毒Omicron BA.2.38变异株感染患儿的住院天数、核酸转阴时间Table 5 Mean in-hospital days and time for nucleic acid turning negative in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

2.6.4 中医证候积分改善情况 共有226 例患儿进行治疗前后中医证候积分的比较，采用单因素重复测量方差分析，经Mauchly’s Test of Sphericity检验，χ2= 276.786，P＜0.001，不满足球形假设；且epsilon（ε）=0.550，故 使 用Greenhouse-Geisser 方法判断，结果显示，总体上治疗后的中医证候积分较入院时降低，差异有统计学意义（F= 265.806，P＜0.001）。Bonferroni 多重比较结果显示，治疗3 d 和7 d 后的中医证候积分均较治疗前降低，且治疗7 d 后又较治疗3 d 后降低，差异均有统计学意义（P＜0.001），结果见表6。

表6 新型冠状病毒Omicron BA.2.38变异株感染患儿治疗前后中医证候积分比较Table 6 The scores of TCM syndrome in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19 before and after treatment （±s，分）

表6 新型冠状病毒Omicron BA.2.38变异株感染患儿治疗前后中医证候积分比较Table 6 The scores of TCM syndrome in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19 before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.001，3个时间点间比较；②P＜0.001，与入院时（D0）比较；③P＜0.001，与治疗3 d后（D3）比较

?

2.7 安全性评价所有服用中药的患儿均未出现消化道不适、胸闷心悸、皮疹、肝肾功能损害等不良反应或不良事件。

3 讨论

本次甘肃省兰州市发生的新型冠状病毒Omicron BA.2.38 变异株感染疫情中，涉疫儿童人数多、占比高，年龄≤3 岁的患儿占29.1%，主要以社区和家庭传播为主。病情较轻，以无症状感染和轻型为主，共占97.2%。与亲代Omicron B.1.1.529 相比[6]，BA.2.38 变异株的传播隐匿性更强，无症状感染者更多，本轮疫情儿童无症状感染者占比高达25.1%。发热、咳嗽是最常见的临床症状，实验室结果提示炎症反应不剧烈，与已报道的Omicron 变异株的感染情况有相似之处[7-9]。然而，本次疫情患儿多以中高发热（≥38.1 ℃）为主，不同于国外报道的轻度发热[10]，且占比高达37.4%，仍需引起重视。

本次疫情属于中医学“疫病”范畴。儿童患者临床以壮热烦躁、干咳少痰、咽痛咽干、乏力纳差，舌红，苔白腻、黄腻、黄厚为主要表现，四诊合参，结合发病季节，可见此次疫情的核心病机是疫毒侵肺，夹以暑湿。暑乃夏季主气，有明显的季节性，发生于夏至之后，立秋以前，具有炎热、升散、兼湿特性[11]。从节气而言，此次疫情发生于小暑至立秋之间；从季节而言，此次疫情发生时节属于“长夏”季节，多雨多湿。故此次疫情中，儿童患者以暑湿侵肺证为主，以上焦病变为核心，主要病位在肺，可累及脾、胃、大肠、心、肝等多个脏腑，从而出现纳差、恶心、呕吐、烦躁等症状，个别患儿暑热引动肝风，热扰心神，出现神昏抽搐症状。

总体治法参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，以“三方三药”为基础，以清热透邪、化湿解毒为基本治法，并考虑儿童特点，酌情兼以健胃消食以顾护脾胃，制方选药遵循了“轻以去实”的原则[12]。除个别新生儿外，其余患儿均使用中药治疗，患儿的中药使用率达98.8%。使用中药治疗的248例患儿均预后良好，均未出现病情加重。服药后的平均热退时间为（1.40 ±0.70）d，咳嗽缓解时间为（2.10±1.00）d。本组患儿平均住院时间为（10.80±3.90）d，核酸转阴时间为（12.00 ± 3.40）d，与既往相关文献报道[13]相比，核酸阳性持续时间及平均住院时间均有所缩短。在中药的安全性方面，本研究所有服用中药的患儿均未出现消化道不适、胸闷心悸、皮疹、肝肾功能损害等不良反应或不良事件。此外，与2022 年2 月香港疫情儿童受累情况相比[14]，尽管两个地方的毒株均为Omicron BA.2，但本轮疫情中儿童的重症率、并发症（神经系统受累、机械辅助通气、吸氧等）发生率低，儿童重症监护室（PICU）入住率、死亡率均为0，这可能与尽早使用中医药干预的优势有关，亦不排除与变异株的毒力差异有关，仍需进一步深入研究。

本研究对新型冠状病毒Omicron BA.2.38 变异株感染患儿的中医证候特点进行了观察总结，初步评价了中医药治疗新型冠状病毒Omicron BA.2.38 变异株感染患儿的疗效，为形成儿童新型冠状病毒感染中医诊疗方案提供了客观依据。目前的观察结果表明，中医药能达到“已病治病，防病传变”的效果。然而，由于本研究样本量较小，研究周期较短，研究结论可能存在偏倚，故仍需进一步深入研究以提供更高质量的循证医学证据。