益智清心方治疗老年高血压合并认知功能障碍的疗效及对氧化应激水平、血管内皮功能的改善效果分析

2023-05-22牛翠谢雪琼张玉洁张萍

广州中医药大学学报 2023年5期

牛翠，谢雪琼，张玉洁，张萍

（1.北京市顺义区医院，北京 101300；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

高血压是一种临床常见的血管综合征，多发生于老年人群，以持续动脉血压升高为特征，同时伴有肾、脑、心等靶器官损害[1]。认知功能障碍（cognitive dysfunction，CD）是高血压患者较为常见的一种并发症，流行病学调查显示：目前，我国高血压患者发生CD 的风险高达25%以上[2]。高血压患者长期处于高压状态下，血管内皮功能受到不同程度损害，打破了机体抗氧化与氧化之间的平衡，从而加重了血管内皮氧化进程[3]。因此，在老年高血压合并CD 的治疗中，及时纠正抗氧化与氧化平衡，改善血管内皮功能极为重要。CD 属于中医领域“健忘”等范畴，病变部位主要在脑，中医治疗该病遵循整体调节、多靶点治疗的特点，多以活血通经络、补气温脾肾为治则[4]。既往研究[5]表明，益智清心方在治疗由于脏腑虚衰而引发的肾精不足、认知功能障碍方面效果显著。基于此，为探究益智清心方治疗老年高血压合并CD肾虚痰瘀证患者的疗效及其对氧化应激水平、血管内皮功能的改善作用，本研究观察了在常规西药治疗基础上联合益智清心方治疗的疗效，并与单纯常规西药治疗作比较，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组通过便利抽样法，选取2020年1月至2022年1月北京市顺义区医院接诊的72 例老年高血压合并CD 肾虚痰瘀证患者为研究对象。采用随机数字表法，按1∶1比例，将患者随机分为研究组和对照组，每组各36 例。本研究已获得北京市顺义区医院医学伦理委员会的审核批准，并且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准满足《老年高血压合并认知障碍诊疗中国专家共识（2021 版）》[6]中对高血压合并CD的诊断标准：①简易精神状态量表（MMSE）评分＜27 分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分＜26 分；②收缩压（SBP）/舒张压（DBP）≥180/110 mmHg。

1.2.2 中医诊断标准满足《中医治未病·血管性轻度认知障碍专家共识》[7]中对CD 肾虚痰瘀证的诊断标准。主症：腰膝酸软、智能减退、痰多吐涎、头重如裹、倦怠思卧、爪甲口唇青紫、面色晦暗；次症：小便失禁、眼睑青黑、痛处不移、体胖臃肿、脑转耳鸣、思维迟钝。主症（“智能减退”是必备项）≥2 项+次症≥2 项，即可确诊为肾虚痰瘀证。

1.3 纳入标准①符合上述中西医诊断标准；②年龄≥60 周岁，男、女不限；③近3 个月未服用过含乙酰胆碱能前体药物；④肾、肝功能无异常；⑤临床资料完整；⑥本人和家属同意参加本研究并且签署了知情同意书的患者。

1.4 排除标准①既往有脑部手术史和创伤史的患者；②同期参加其他临床研究的患者；③由于代谢异常、中毒、家族遗传、酒精、药物滥用、癫痫等因素诱发的CD 患者；④合并有恶性肿瘤的患者；⑤合并有消化道出血的患者；⑥合并有脑外伤、急性脑血管意外等疾病的患者；⑦过敏体质以及明确对本研究所涉及药物过敏的患者；⑧合并有全身严重感染性疾病的患者；⑨依从性差，未按规定方案治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效评定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予常规西药治疗。①福辛普利钠片（生产企业：浙江华海药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20 064148；规格：10 mg ×7 片×4板），口服，每次10 mg，每日1次。②缬沙坦胶囊[生产企业：天大药业（珠海）有限公司；批准文号：国药准字H20 030777；规格：80 mg ×14 片]，口服，每次80 mg，每日1次。③苯磺酸氨氯地平（生产企业：苏州东瑞制药有限公司；批准文号：国药准字H20 020390；规格：5 mg×14 片），口服，每次5 mg，每日1 次。④多奈哌齐（生产企业：浙江华海药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20 183417；规格：5 mg×7 片×4 板），口服，每次5 mg，每日1次。疗程为3个月。

1.5.2 研究组在对照组的基础上给予益智清心方治疗。益智清心方的药物组成：桂枝10 g、桃仁10 g、当归10 g、益智仁12 g、赤芍12 g、火麻仁15 g、地龙15 g、炒酸枣仁20 g、生黄芪50、炙甘草10 g。随症加减：自汗多汗、气虚面白者，黄芪剂量调整至120 g；夜寐不安、心悸怔忡者，加柏子仁15 g、磁石30 g；语言杂乱、步履蹒跚者，加石菖蒲10 g、蜈蚣3 条；昼夜尿频、耳流浊液者，加泽泻10 g、炒白术10 g、猪苓10 g。上述中药均由北京市顺义区医院中药房提供。每日1剂，常规煎取300 mL，分2 次于早晚饭后温服。疗程为3 个月。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 临床疗效评价标准根据中医证候积分减分率评价疗效[8]，中医证候包括腰膝酸软、智能减退、痰多吐涎、头重如裹、倦怠思卧、爪甲口唇青紫、面色晦暗等，按证候的严重程度，分无、轻度、中度、重度4 级，分别计为0、2、4、6 分。中医证候积分减分率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。治愈：中医证候积分减分率≥90%；显效：60%≤中医证候积分减分率＜90%；有效：30%≤中医证候积分减分率＜60%；无效：中医证候积分减分率＜30%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.2 MoCA 评分患者受教育时间≤12 年者增加1 分，量表最高分是30分，正常≥26分[9]。由主治医生进行测评。观察2 组患者治疗前和治疗1 个月、2个月、3个月后MoCA评分的变化情况。

1.6.3 MMSE 评分该量表包括视空间、延迟记忆、注意力及计算力、即刻记忆、地点定向力、时间定向力等维度，共计30 个题目，不知道或答错者为0 分，答对者为1 分，总分为30 分。其中，27 ～30 分为正常，21 ～26 分为轻度，10 ～20 分为中度，0 ～9 分为重度[10]。由主治医生进行测评。观察2组患者治疗前和治疗1个月、2个月、3个月后MMSE评分的变化情况。

1.6.4 血清氧化应激和血管内皮功能指标检测分别于治疗前和治疗1 个月、2 个月、3 个月后，抽取患者空腹静脉血5 mL，不抗凝，以离心半径10 cm、离心速率3 200 r/min 离心10 min，分离上层清液，以硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA），以比色法检测总抗氧化能力（TAOC），以黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（SOD），以酶联免疫吸附法（ELISA）检测内皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）。试剂盒均由上海乔羽生物科技有限公司提供，一切操作均谨遵相关说明书完成。观察2 组患者治疗前和治疗1个月、2个月、3个月后各项血清氧化应激和血管内皮功能指标的变化情况。1.7 统计方法选择SPSS 26.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法。均采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较研究组36例患者中，男20 例，女16 例；年龄60 ～76 岁，平均（68.82±2.04）岁；高血压病程5～15 年，平均（10.16 ±2.34）年；CD 病程1～4 年，平均（2.52±0.34）年；文化程度：小学4 例，初中10 例，高中16 例，大专及以上6 例。对照组36 例患者中，男19 例，女17 例；年龄60～74 岁，平均（67.75± 2.10）岁；高血压病程6～14 年，平均（10.11 ± 2.39）年；CD 病程2 ～4年，平均（2.55±0.31）年；文化程度：小学5 例，初中11 例，高中15 例，大专及以上5 例。2 组患者的性别、年龄、病程、文化程度等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗3 个月后，研究组的总有效率为94.44%（34/36），对照组为58.33%（21/36），组间比较（Fisher 精确概率法），研究组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD） [例（%）]

2.3 2 组患者治疗前后MoCA 和MMSE 评分比较表2 结果显示：治疗前，2 组患者的MoCA 和MMSE 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究组治疗1 个月、2 个月、3 个月后和对照组治疗3 个月后的MoCA 和MMSE评分均较治疗前升高（P＜0.05），且研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对MoCA 和MMSE 评分的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易精神状态量表（MMSE）评分比较Table 2 Comparison of MoCA and MMSE scores between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组同期比较

2.4 2组患者治疗前后血清氧化应激指标比较表3结果显示：治疗前，2 组患者血清MDA、TAOC、SOD 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究组治疗1 个月、2 个月、3 个月后和对照组治疗3 个月后的血清MDA 水平均较治疗前下降（P＜0.05），血清TAOC、SOD 水平均较治疗前升高（P＜0.05），且研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对血清MDA 水平的下降幅度及对血清TAOC、SOD 水平的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后血清氧化应激指标比较Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组同期比较

2.5 2组患者治疗前后血管内皮功能指标比较表4结果显示：治疗前，2 组患者血清NO、ET-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗1 个月、2 个月、3 个月后，2 组患者的血清NO 水平均较治疗前升高（P＜0.05），血清ET-1水平均较治疗前下降（P＜0.05），且研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对血清NO 水平的升高幅度及对血清ET-1 水平的下降幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后血管内皮功能指标比较Table 4 Comparison of indicators of vascular endothelial function between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组同期比较

3 讨论

高血压患者由于毛细血管病变、脑动脉硬化，脑组织血氧供应受影响，供血、供氧区域的大脑皮质会出现脑白质疏松、海马神经元变性、轻度萎缩等一系列病理变化，进而引发认知功能障碍（CD）[11-12]。高血压对认知功能影响最典型的表现是注意力以及记忆力受损，持续性CD 如果不给予有效治疗，容易发展成为痴呆，给社会及家庭带来沉重负担[13]。临床有研究[14]表明，高血压、认知功能障碍患者在疾病进展过程中，会出现抗氧化与氧化的应激失衡，释放大量自由基，加重认知功能受损程度。另外，脑组织缺氧、缺血时，血管内皮细胞会受到不同程度损伤，导致ET-1 分泌、合成增多，NO 水平降低[15]。因此，如何纠正氧化应激失衡、改善血管内皮功能已成为临床治疗高血压合并CD的新方向、新思路。

清代王清任在《医林改错》中提到：“高年无记性者，脑髓渐空”。老年高血压患者由于年老体弱、脾肾亏虚，会出现神机失用、髓海空虚等症状[16]。因此，中医在治疗高血压合并CD 方面重视补肾。老年人由于气机功能减弱，血液运行不畅，容易出现痰瘀互结、瘀血内生、蒙蔽清窍、健忘痴呆等症状[17]。由此可知，诱发高血压合并CD 的重要病机为肾虚痰瘀。结合临床实际，本研究以活血通经络、补气温脾肾为治则，选用益智清心方治疗，结果显示：治疗3 个月后，研究组的总有效率为94.44%（34/36），对照组为58.33%（21/36），组间比较，研究组的疗效明显优于对照组，且研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对MoCA 和MMSE 评分的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。提示益智清心方在改善老年高血压合并CD 肾虚痰瘀证患者的认知功能方面效果显著。其原因分析如下：福辛普利钠片、缬沙坦、氨氯地平是临床治疗高血压的常用药物，多奈哌齐是治疗阿尔茨海默病等认知功能障碍疾病的常用药物，应用上述药物治疗后，虽然患者的血压可得到有效控制，但在改善高血压合并CD 患者认知功能方面整体疗效欠佳，已不能满足临床需求。而益智清心方中的生黄芪具有扶正卫外、升阳利水、补气固本作用，当归、赤芍具有凉血、养血、活血、补血作用，三种药物搭配，活而不散、补而不燥。桃仁、地龙具有润肠化燥、利尿平喘、通经活络、活血化瘀功效，桂枝具有调和营卫、疏通阳气功效，益智仁具有温脾暖身、固气涩精作用，炒酸枣仁具有养肝宁心、安神敛汗作用，火麻仁具有润燥通便作用，炙甘草调和诸药；诸药配伍，协同作用，可发挥活血、舒经、通络、益气、补脾、固肾作用，脾肾健运，气通血活，则髓海得养，认知功能得以改善。

氧化应激反应是机体受到某种刺激产生的一种组织损伤，高血压合并CD 患者由于高血压环境的影响，会释放大量的氧自由基，反馈性地抑制自由基清除能力，从而导致总抗氧化能力（TAOC）、超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，丙二醛（MDA）活性增高。另外，高血压合并CD 患者自身抗氧化以及氧化能力减弱，是引发应激反应的重要原因[18]。本研究结果显示：研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对血清MDA 水平的下降幅度及对血清TAOC、SOD 水平的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。提示益智清心方可有效纠正老年高血压合并CD 肾虚痰瘀证患者氧化应激失衡。现代药理学研究表明，益智清心方中的生黄芪含有黄酮、黄芪皂苷等活性成分，可有效增强机体抗氧化功能，抑制MDA 活性。火麻仁含有多种维生素、丰富的不饱和脂肪酸，可修复再生脑细胞，在增强记忆力方面效果显著；黄酮类化合物等成分可调节乙酰胆碱代谢，改善中枢胆碱能系统功能，纠正抗氧化失衡状态。

NO 是由血管内皮细胞分泌的一种血管舒张因子，具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制炎症细胞分化、清除自由基等作用[19]。ET-1 属于内源性血管收缩肽，具有增殖血管平滑肌细胞、促进活性物质释放等作用[20]。高血压、CD 患者受到长期高压、动脉粥样硬化等因素的影响，血清NO 呈低表达，血清ET-1 呈高表达。本研究结果显示：研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对血清NO水平的升高幅度及对血清ET-1 水平的下降幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示益智清心方在改善老年高血压合并CD肾虚痰瘀证患者血管内皮功能方面效果显著。其原因分析如下：福辛普利钠片、缬沙坦、氨氯地平等西药通过扩张动脉血管、降低血压、抑制血管平滑肌细胞增生，达到改善血管内皮功能的作用。故对照组在连续接受西药治疗1个月后，血清NO、ET-1 水平已较治疗前有一定改善，但改善幅度仍不如研究组。益智清心方中的当归、赤芍、桃仁、地龙，具有抑制血小板聚集和血栓形成、减轻氧化应激反应、清除氧自由基的作用，可及时清除具有高毒性的羟自由基（OH）等物质，防止脂质过氧化，增加脑部血流量，降低脑血管阻力、血液黏稠度，对血管内皮功能起到了一定的保护作用。在常规西药治疗的基础上联合益智清心方，中西医结合，优势互补，可有效改善血管内皮功能，调节血清NO、ET-1 的异常表达，故研究组在改善血清NO、ET-1 水平方面明显优于对照组。

综上所述，老年高血压合并CD 肾虚痰瘀证患者在常规西药治疗的基础上接受益智清心方治疗，可有效改善患者临床症状、认知功能、血管内皮功能，减轻氧化应激反应，其临床参考、借鉴以及推广价值均较高。但由于本研究的样本量较少、病例选取时限较短、研究对象以老年人为主，对研究结果的代表性有一定影响，因此仍需在今后的研究中扩大样本量、增加中青年高血压合并CD 病例、延长研究时限，为评估益智清心方在改善高血压合并CD 患者氧化应激、血管内皮功能中的作用提供更多参考依据。