复发性流产研究进展和热点分析

陈俊潞，杜煜晗，杨 琪，杜惠兰

（1.河北中医学院，河北 石家庄 050200； 2.河北省中医院，河北 石家庄 050017）

复发性流产（RSA）属于中医学滑胎范畴。 我国专家共识建议将连续2 次及以上的妊娠28 周前丢失胎儿的流产称为RSA［1］。近年来，RSA 的高发病率成为妨碍我国新生儿数量增长的重要因素以及育龄妇女求医的重要原因［2］。RSA 的致病机制复杂，目前已知与解剖结构、胚胎染色体异常、环境等因素有关，但仍有相当一部分原因不明。 目前西医采取对因治疗、期待治疗、免疫治疗以及辅助生殖技术等方法治疗RSA。 中医学认为RSA 的病因为冲任损伤，胎元不固，主要为虚、瘀致病，孕前治疗以补虚祛瘀为主，孕后以安胎为要。 现有研究多集中在致病机制和某一种或两种疗法联合治疗RSA 方面，对研究热点及发展趋势的总结较少，对当前研究的可视化分析也较为匮乏，故本研究通过CiteSpace 软件对RSA近年来的研究发展热点进行总结归纳。

1 文献检索

检索中国知网（CNKI）中2000 年1 月1 日至2022 年3 月19 日关于RSA 的中文期刊文献，检索词为“复发性流产”“习惯性流产”“滑胎”等同义词，通过对文献的清洗，纳入期刊文献，排除法律类、文学类、家畜类等非医学研究文献，排除会议文献、科研汇编等，所纳入文献均与RSA 主题关联密切。 以Reforks格式导出并重命名为“download.txt”，使用CiteSpace软件转换格式，去除缺乏年份、作者等关键信息及软件无法成功转换的文献，最终保留5489 篇。

2 研究方法

使用CiteSpace（5.8.R2）软件，通过对文献作者、机构以及关键词的共现、聚类以及突现的相关分析，建立领域的研究图谱，展现各个发展阶段的热点话题。 选择时间节点为2000 年至2022 年，以4 年为时间切片，分别以作者、机构、关键词作为节点类型，在分析作者及机构时不进行剪裁，对关键词分析时进行剪裁，剪裁方式为寻径、裁剪单个切片的网络和修剪合并的网络，其他关键信息设置为默认值。 通过对文献的处理，整理出RSA 的发展脉络轨迹及各阶段的热点。

3 研究结果

3.1 发文量分析

近年来关于RSA 的医学研究文献发文量总体趋势见图1。 从图中可见，近年来发文量总体增长态势平稳，大致呈逐年增多的趋势，2012 年以后，每年的文献发表数均在300 篇以上，且总体符合线性增长。

图1 复发性流产相关文献发表趋势分析

3.2 作者及机构合作分析

将重名的作者重命名为“作者名+ 单位”，将各机构的名称进行规范化之后使用软件进行统计分析，如“xx 大学研究生院”“xx 医院妇科”等修改为“xx 大学”“xx 医院”，发文量较多的作者及机构见表1、表2，作者合作网络见图2，机构合作网络见图3。

图2 复发性流产相关文献作者合作网络

图3 复发性流产相关文献研究机构合作网络

表1 复发性流产相关文献作者发文量统计

表2 复发性流产相关文献机构发文量统计

有13 位作者累计发文量在20 篇以上，冯晓玲（黑龙江中医药大学第一附属医院）发表文章81 篇，是RSA 领域发文量最高的学者，对学科发展起到了积极的推动作用。 从作者合作网络图中可看出，存在5 个较大的科研团队和多个较小的科研团队，林其德、罗颂平团队出现的时间最早，后为以雷磊、张建平为核心的科研团队，近年对RSA 关注最多的团队是冯晓玲团队。 从笔者开始研究的年份起至2022 年3 月19 日，多位学者频密发文，其产生的累积效应，有益于学科的进步提高。在机构中，有10 个机构的发文量在20 篇以上，超过30 篇的有6 个机构，黑龙江中医药大学及黑龙江中医药大学附属第一医院为发文最多的机构，此外上海交通大学医学院附属仁济医院、中山大学孙逸仙纪念医院、湖南中医药大学、南京中医药大学等对RSA 的研究也较多，彼此间有合作关系的机构大多为同省医院或大学及其附属医院。

3.3 关键词分析

对词义相同的关键词进行整理合并，如“原因不明复发性流产”合并到“不明原因复发性流产”，通过关键词词频分析形成关键词矩阵，在关键词矩阵的基础上生成关键词共现网络图谱，见图4。 通过软件的解读，产生17 个有意义的聚类，分别对应以下三个大类别，三类互相交织，共同提升。

图4 复发性流产相关文献研究关键词共现分析

3.3.1 妊娠结局

此类别与检索词“复发性流产”等相关，主要描述了RSA 的妊娠结局，即流产。 患者多经历由先兆流产到自然流产，最终导致滑胎的不良妊娠结局，给患者自身及家庭带来沉重的打击。 关键词“滑胎”“自然流产”等在本文研究的起始年份2000 年就已出现，主要研究内容包括对致使流产反复发生的病因学探析的总结综述、对治疗方案疗效和安全性的评估、对多次流产妊娠失败造成的焦虑抑郁心理的社会支持及干预治疗等，2005 年出现“焦虑”“抑郁”等关键词，逐渐重视对患者的心理干预［3-4］。

3.3.2 发病机制

此类别的聚类以发病机制为导向，中医认为RSA的主要病因病机是脾肾等脏腑功能失常，形成正虚邪实的发病机制，西医研究认为主要病因是免疫因素和染色体因素。

中医学分析RSA 的病机，主要以脏腑辨证和气血辨证为主，如肾虚、肾虚血瘀、气血两虚等。 名医经验不仅包括名医的用药总结，还包含了对病因病机及诊疗思维逻辑的分析。 肾虚在RSA 的发生中有举足轻重的地位，通过对提及病机的文献进一步的阅读，多数医家均同意肾虚是造成多次流产的原因，血瘀、血虚亦是。 且肾虚与血瘀常合并发生，肾虚血液运行不畅可成瘀，而血瘀日久又会伤肾，发为“肾虚血瘀”。 气血两虚导致RSA 的原因为虚则不养，不养则失。 RSA 病机多端，除此之外，焦虑、抑郁不仅是RSA 造成的结局，也是流产反复发生的原因。

由于太阳能具有清洁、无污染、可再生的特点，我国又出台的新能源政策促使光伏产品质量与数量齐升[1].面临的首要问题是对光伏发电组件进行检测与维护[2].而光伏系统主要采用直流电源，可以依据输出端电压、电流来判断光伏组件运行状态.因此，监测光伏组件的输出端电压、电流具有重要意义.

对染色体异常致病的探寻主要涵盖了核型异常和基因多态性两方面［5］，染色体异常而致病不仅是女性染色体因素，男性因素也有报道［6］，且基于对染色体异常导致反复出现胚胎丢失的认识，在21 世纪初，遗传咨询就颇受重视［7］。 基因多态性和遗传易感性的存在，也使RSA 更易发生，是早期不明原因RSA的重要病因之一。 近年来，对染色体的研究日趋完善，话题热度逐渐偏转向免疫方面。 囊胚来自父系的基因会诱导母体产生免疫应答，即同种免疫，故母体需建立适当的免疫耐受，可使胚胎健康发育至生产，反之，则会使母体攻击胚胎造成流产［8］。 多数关键词在初期时就已出现，如出现在第一时期的“主动免疫”“蜕膜”“淋巴细胞”“细胞因子”“血清”等。 第二阶段2004 年左右即出现了“自然杀伤细胞（NK 细胞）”、“血管内皮生长因子（VEGF）”等相应关键词并深入挖掘相应机制，在2014 年达到最高峰后保持平稳。 妊娠后，机体处于长期的高凝状态，易栓症即血栓前状态的产生，使得血栓形成的风险增高，从而造成流产。 抗磷脂综合征（APS）是目前公认的RSA最重要的危险因素［9］，导致胎儿的氧供、血供不足，从而最终产生不良妊娠结局［10］，是易栓症中研究最多的一种疾病。

3.3.3 治疗

治疗总体上分为中西医两部分，西医治疗亦分为两部分，一类为药物治疗，大致以抗凝药和激素类药物为主；一类为手术治疗。

3.3.3.1 西医治疗

阿司匹林可抗血小板聚集［11］，低分子肝素可抑制凝血因子活性，二者被用于以血栓前状态及自身免疫为病因的RSA 治疗。 自身免疫是指提取男方淋巴细胞进行主动免疫治疗产生封闭抗体，抑制免疫反应，提高活产率，关键词包括“免疫治疗”“封闭抗体”等，是从研究起始到当下的热点内容。 RSA 免疫学诊断和治疗共识指导了在抗心磷脂抗体、血小板功能异常情况下阿司匹林联合（或）低分子肝素的用法；二者联合疗法可缓解血栓前状态，治疗此类RSA。 相关文献研究在近年更加丰富，包括相应机制的探索［12］。

激素类药物是治疗RSA 的重要组成部分，“黄体酮”作为关键词在2000 年就已经出现，早期时多使用黄体酮与人绒毛膜促性腺激素（HCG）联合治疗，之后走向两条路，一条为联合或对比阿司匹林、地屈孕酮等西药；一条因中医药行业的兴起，为与中药联合治疗，多为寿胎丸等补肾助孕类中药。 地屈孕酮是人工孕激素类似物［13］，首次出现在中文期刊中的时间是2010 年，从出现伊始，对其研究的方向就较多，包括联合HCG、主动免疫、中药等，验证了其临床有效，成为新颖的治疗RSA 的临床用药。 烯丙雌醇为雌激素类药物，可保护胎盘功能［14］，一般联合抑制子宫平滑肌收缩的利托君协同治疗RSA，在2014 年至2018 年报道最多。

宫腔镜作为检查和治疗手段，对RSA 的病因探寻及对因治疗有重要意义，子宫的解剖异常和宫腔粘连等均可以引起流产，通过宫腔镜，可明确病因并进行相应的矫治。 作为关键词，“宫腔镜” 在第二阶段，约2004 年左右出现，而“子宫畸形”“宫腔粘连”则出现在2012 年左右。 近年来，从宫腔镜出发，研究炎症因子和卵巢功能的文章开始出现，可能成为新的研究热点话题。

3.3.3.2 中医治疗

孕前根据病机的不同，辨证求因以治本，肾虚者补肾，脾虚者健脾，气血两虚者益气养血，血瘀者活血化瘀，通过多种治法以期让母体达到适合的受孕状态。 肾虚血瘀为根本病机的，治以补肾活血法，此类组方多见于补肾活血方和其他自拟方，使用此法有效率和活产率皆提高［17］。 补益脾肾气血，用药不局限于某些特定方剂，各医家都有偏好用药，如归肾丸、滋肾育胎丸、四君子汤、四物汤、泰山磐石散以及诸多自拟方，总以补虚扶正为根本，预培其损。 此外，穴位贴敷、针灸等中医外治法，在调整机体气血阴阳方面也有显著益处。

因RSA 的特殊性，在孕后应进行保胎治疗，寿胎丸为张锡纯所创保胎名方，可补肾安胎，被广泛用于治疗RSA。 通过前期研究验证寿胎丸的临床疗效，之后注重从动物实验上寻找治病机制，从小鼠的绒毛和蜕膜组织中探索其发挥作用的通道蛋白、凝血因子、免疫细胞等。 寿胎丸使用时不要拘泥于古人规定的四味药，可联合四物汤、胎元饮、当归芍药散、生化汤加减化裁，联合西药低分子肝素、黄体酮、地屈孕酮等，用药灵活。

3.4 爆发词分析

软件共生成38 个爆发词，大致可分为3 个阶段，每个阶段中都有其主要的研究方向。 对染色体的研究在很长时间内都是热点话题，尤其是异常核型的探究，在21 世纪早期尤为火热，如“异常核型”“核型分析”“平衡易位”等在此时均已出现，持续爆发时间在7 年左右，但近年来，热度相对降低。 之后的大方向是RSA 免疫学的发病机制，通过对蜕膜、绒毛的滋养细胞、淋巴细胞进行检测，从而明晰致病规律，为临床药物的研发、使用提供依据。 近期，在发病机制初步探索小有成就的基础上，更加注重对药物（如“阿司匹林”“环孢素”等）的临床疗效判定和结局指标的观察，以期更好地指导临床用药。 中医方面，从“肾虚”的基本病机着手，以补肾为根本治疗大法，临证采取补肾活血、补肾健脾等原则对药物进行加减配伍，同样取得了一定的疗效。

4 总结

RSA 属中医学滑胎、数堕胎等范畴，首见于《诸病源候论》，该病具有反复发作、应期而下的特点。 通过可视化软件分析RSA 文献的作者、机构合作关系及研究热点、发展脉络，发现该领域的相关研究持续增长，中医相关研究也稳中有增。 研究机构以中医药大学和大学附属医院为多，作者间形成了多个稳定的合作关系，较大的合作网络以冯晓玲、林其德等5 个团队卓著。 在机构中多以地理位置为线，同省市内的高校、医院间合作紧密，跨地域的交流不足。 关键词聚类和爆发词分析可明晰发展的结构脉络及各个阶段的热点前沿。 作为常见的临床疾病，相关研究主要在发病机制，并由发病机制推导治病方法，在聚类中，机制类和治疗类规模远超其他类别。 多数重点词频，不论是机制研究还是临床用药在早期就已出现，在发展中完善，且不断有新词产生，为学界注入新的活力。

4.1 西医学认识

西医目前认为RSA 能确定的发病机制为染色体异常和免疫因素。 4%～8%的RSA 夫妇因染色体的异常核型和多态性而丢失胎儿，在胚胎中更是高达50%［18］。 一项涉及1510 人次的研究证实，夫妻染色体异常的原因主要是结构异常，占比为89%，如易位、倒位等［5］；在对绒毛的检测中发现原因更多的是数目异常，约为90%，以常染色体三体为多见［19］。对RSA 患者的胎盘进行检测，发现微小RNA 的差异表达可能参与RSA 的进程［20－21］。 免疫因素主要为同种免疫和自身免疫。 同种免疫因素是指母胎免疫耐受失衡，母胎界面细胞因子的水平、表达异常对RSA 的发生有重要影响。如Th1 细胞和Th2 细胞，二者相互制约，在RSA 的患者中，二者比例失衡［22］。NK 细胞识别并杀伤胚胎中来自父系的异体抗原从而造成妊娠丢失，NK 细胞的数量在患者与正常孕妇中有差异，改变NK 细胞数量可能会对此型RSA 患者有所裨益［23］。 自身免疫系统疾病会使流产风险增高，其中最常见为APS，一类为产科APS，以胎盘功能不全、子痫前期等为主的病理妊娠；另一类主要为血栓前状态，凝血因子异常，胎盘微血管栓塞，胎儿失活［24］。 蛋白组学验证认为导致APS 发生的差异蛋白可能与跨膜转运、信号通路和过度激活补体系统有关［25］。

治疗上，阿司匹林、低分子肝素、黄体酮、地屈孕酮等药物已经被证实有效。 一项纳入了9 篇随机对照试验的Meta 分析显示，使用阿司匹林联合低分子肝素能有效提高活产率［RR=1.22，95%CI（1.15，1.30），P＜0.00001］，降低不良反应［RR=0.31，95%CI（0.16，0.61），P=0.0005］［26］，阿司匹林是美国食品药品监督管理局推荐的妊娠C 类药物，无明显不良反应，较为安全；低分子肝素作为抗凝药，对血小板影响小且不能通过胎盘［27］，在治疗RSA 患者时，二者常联合用药。 妊娠后孕酮持续分泌，改善子宫内膜容受性，促进胚胎植入，在流产患者中，孕酮水平低，黄体酮在保胎时可提升孕酮水平，促进胚胎发育［28］，但学界也对其安全性提出了质疑，出现过子代致畸的报道［29］，而作为人工激素类似物的地屈孕酮，在疗效上与黄体酮类似，十余年来未见严重不良反应的报道，是较安全的激素类药物。 环孢素之前主要应用于自身免疫病和器官移植后的排异反应治疗，近年来有研究表明其可以调节Th1/Th2 平衡，从而改善妊娠结局。对应用环孢素治疗RSA 的文献进行总结，发现其可提高妊娠成功率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P＜0.001］，降低妊娠期高血压的发病率［RR=0.22，95%CI（0.08，0.63），P=0.005］［30］。

4.2 中医学认识

相较于西医对实验室检查的重视，中医司外揣内、四诊合参确定患者的病因病机，抓住疾病的本质，整体审查，辨证论治。 RSA 病机复杂，是多脏腑损伤共同造成的结果，冲任损伤，胎元不固，甚则两精虽能合但无法成形。 肾脾亏虚与RSA 的发生密切相关，肾为先天之本，藏精主生殖，为胎孕的关键，只有当肾气旺盛时，方可成孕。 孕后胎儿的生长也依赖于母体肾气滋养，肾中阴阳不足，胎元不固，动而不安，发为胎堕，若数堕胎，则为滑胎。 肾又与血的形成密切相关，肾中藏精，精化血，精又可生髓，髓又化血。 同时，脾为后天之本，气血生化之源，运化水谷精微化生气血。脾肾亏虚，母体气血亏虚，冲任不足，胎元不能受到来自于母体的濡养，故屡孕屡堕。此外，瘀血亦是造成本病的关键病理因素，妇人素有瘀血积于冲任胞宫，胞脉损伤，癥瘕内阻，恶血存内，新血不生，胎元不荣，则半产漏下，难以保全。

中医根据疾病病机，审证论治，虚则补之，实则泻之。 因RSA 涉及到孕前、孕后两个方面，所以治疗需要分阶段施治，孕前预培其损，对病机针对性治疗，防重于治；孕后积极保胎，助正常生产。

瘀血为离经之血，《血证论》提出：“离经之血，虽清血鲜血，亦是瘀血。”张晋峰认为流产便是因血栓形成所致，流产后势必会胞中停瘀，所以在分三步治疗RSA 时，首先要将冲任胞宫中的瘀毒清除，选用生化汤，之后根据不同月经周期的生理变化用药，调经助孕，孕后尽早安胎，予自拟补肾安胎处方［31］。 罗颂平认为补肾不能忘脾，四君子汤一方面滋后天助先天，另一方面健脾助气血运化，冲任通盛；对于子宫腺肌病、子宫内膜异位症等疾病，“癥瘕碍胎”，在孕前软坚消癥，寻因论治，选用桂枝茯苓丸加味；防治不仅是在孕前，孕后的监测同样至关重要，不能出现胎漏、胎动不安的症状后再安胎，不同病因患者遣方不同，虚者予寿胎丸及滋肾育胎丸等，瘀者予圣愈汤、助孕丸等［32］。 谈勇提出“滋阴补阳方序贯疗法”，经后期阴长阳消故滋阴，经前期阳长阴消故补阳，阴阳兼顾；并重视心-肾-胞宫轴的作用，认为藏泄在于心肾相交、肝脾调和，故要交通心肾、顾护肝脾、调和诸脏；中西医结合给药，采用黄体支持疗法，显效迅速；心理疏导也有辅助作用，缓解焦虑抑郁，调达气血［33］。 章勤认为本病本虚标实，脾肾两虚为本，易夹湿、热、瘀，两期分治，孕前扶正，或补肾健脾，或清热利湿，或活血祛瘀，为受孕打好基础，孕后祛邪安胎，以何氏清淡润和之法补肾益气、固冲安胎［34］。 管凤丽等［15］从“八脉属于肾”等理论出发，认为RSA 的发生与奇经有关，脾肾亏虚，冲任不足，带脉不固，并据此分两步走治疗，未孕时通补奇经，孕后补肾健脾、固带升提。

孕后保胎的诸多方药中，使用最多的为寿胎丸以及由其加减化裁而来的滋肾育胎丸、补肾活血方等。 以CNKI 为例，固定“复发性流产”等主题词不变，分别增加“中医”和“寿胎丸”，发现对寿胎丸的研究占所有中医研究的1/3。 张锡纯指出“男女生育皆赖肾脏作强，肾旺自能荫胎”，寿胎丸仅四味药，组方精简却不失巧思［35］，方中桑寄生可补益肝肾，菟丝子补肾固冲，续断、阿胶补血滋阴，四药合用，可益肾固精、滋阴养血，诸药合用，共奏补肾固冲安胎之效。“冲为血海，任主胞胎”，肾气足，冲任调，则胎气固。随着现代医学的发展，对其发挥功效的机制也在逐渐完善，研究发现，桑寄生、菟丝子具有雌激素类似作用［36］，续断可抑制子宫平滑肌收缩，阿胶可改善母胎界面免疫［37］。 网络药理学显示寿胎丸发挥作用的关键成分为槲皮素、山奈酚等，关键基因为孕酮受体、白细胞介素-10 等，作用机制主要涉及缺氧诱导因子信号通路、肿瘤坏死因子信号通路等，通过多个靶点、生物学过程、信号通路的整体调节，共同达到维持正常妊娠的作用［38］。

5 小结

综上所述，对RSA 的研究众多，但仍存在不足。主要研究多元化，局部研究与整体总结并行，每个阶段均有热点话题，多条路线推动学科发展，“染色体”“阿司匹林”“地屈孕酮”“预培其损”“环孢素”等接连成为各阶段的热点和前沿，未来的发展方向可能为免疫方向、中医药的疗效和机制研究、环孢素的使用等。同时，本研究有固有的局限性和缺陷，文章所纳入的文献仅为来源于CNKI 的中文期刊文献，CiteSpace软件也存在转码上的限制，部分文献因识别失败而剔除分析，且缺少引用文献的信息，不能对引用情况进行分析以进一步深入反映研究热点，文章结论存在局限性，未来可增加文献量和多名研究者共同分析，得出更加准确和客观的信息。