独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎效果Meta分析

肖 可,王 攀,岳 鹏,唐成剑,周长征*

(1.湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙 410007;2.湖南中医药大学,湖南 长沙 410208)

膝骨关节炎(Knee osteoarthritis,KOA)是一种以关节软骨变性和关节骨质增生为特征的慢性关节炎疾病,在中老年人群中最为常见,是导致中老年人疼痛及致残的主要疾病之一[1,2]。据流行病学显示,膝骨关节炎患者约占国内总人数的10%,并且在60岁以上的年龄组中,膝骨关节炎患病率高达42.8%[3]。膝骨关节炎主要临床表现有关节疼痛、肿胀以及活动障碍,晚期还可伴随畸形症状,该病对患者的生活质量产生严重的困扰[4]。由于膝骨关节炎持续性发作,并且发病机制尚不确定,故在临床上治疗该病时会存在明显阻碍。随着疾病进一步发展,将对患者身体和心理造成巨大的影响,同时也会给患者的家庭带来一定经济损失[5]。目前临床治疗方案分为手术疗法和非手术疗法,手术疗法包括膝关节镜等手术治疗,非手术疗法以抗炎止痛症状治疗为主,但是膝骨关节炎患者多为中老年人,且中老年人身体机能虚弱,采取手术治疗风险极高。在药物治疗方面,特别是非甾体类及昔布类消炎止痛药,虽短期疗效可观,但存在腹痛腹泻、恶心呕吐等胃肠道不良反应[6]。现有研究[7-17]肯定了独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎的治疗优势,但尚无系统评价独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎的临床疗效和安全性。所以笔者对独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎的随机对照试验(Randomized controlled trial,RCT)进行Meta分析,为临床诊治提供强有力的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索中、外文数据库(中国知网CNKI、万方、维普、Pubmed、Embase、Cochrane Library)以及手动检索相关期刊文献中有关独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎的随机对照试验。检索时间为自建库至2022年1月,中文数据库检索以“独活寄生汤”“膝骨关节炎”“中老年人”“膝关节退变性变”“膝骨关节病”等检索词以不同的组合方式进行检索。外文数据库检索以其主题词与自由词结合的方式进行检索,主题词有“Knee Osteoarthritis”“Duhuo Jisheng Decoction”;自由词有“Knee Osteoarthritides”“Osteoarthritis of knee”“Osteoarthritis of the knee”等,然后通过连接词建立逻辑检索式。手动检索《中华骨科杂志》《中华创伤杂志》《国际骨科学杂志》和骨科学术年会及其会议文献,从而挑选出符合纳入标准者。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究的对象(Participants,P):经研究对象的临床表现可以确诊为膝骨关节炎患者,且为中老年患者>40岁;②干预措施(Intervenions,I):随机对照试验中,试验组以独活寄生汤为主治疗;③对照措施(Controls,C):对照组以非类固醇类抗炎药,软骨保护剂,以及关节腔内注射药物和常规治疗方法;④结局指标(Outcomes,O):临床总有效率为主要评价指标,其次评价指标有VAS评分、IL-6、TNF-α以及不良反应;⑤研究类型(Studies,S):选择随机对照试验。

1.2.2 排除标准 ①临床不能确诊膝骨关节炎的中老年患者;②患有心血管疾病及恶性肿瘤的患者;③依从性差的患者;④严重药物过敏患者;⑤非随机对照试验;⑥文献数据不完全或者数据存在明显缺陷者。

1.3 文献质量评价

由两名独立的研究人员根据Cochrane风险偏移评估工具分别评估纳入其研究质量。如果存在争论,便与第三名研究人员讨论一致后解决。评价条目包括:①随机序列的方法;②分配隐藏;③盲法;④数据的完整性;⑤选择性报道;⑥其他偏倚。对以上6条指标分别用“低度风险偏倚”“不确定风险偏倚”“高度风险偏倚”进行判断。

1.4 统计学方法

使用Revman 5.4软件进行统计分析,二分类变量采用比值比(OR),连续型变量则采用标准均数差(SMD)或均数差(MD),均以95%置信区间(95%CI)表示。卡方χ2检验(α=0.1)配合I2值判断纳入数据的异质性。当P>0.05、I2<50%则采用固定效应模型,当P≤0.05、I2≥50%,表示有较大的异质性,采用随机效应模型。纳入Meta分析研究≥10篇,使用Revman 5.4软件绘制漏斗图分析其纳入文献发表偏倚大小。

2 文献检索结果

初筛共检索出1 291篇文献(中文1 288篇,英文3篇),终筛选入11篇文献[7-17],都为中文期刊文献,均存在高度风险偏倚。具体文献检索流程见图1。

2.1 纳入文献基本特征

11项研究[7-17]中共有1 057例患者。试验组有529例,对照组有528例。平均年龄为55.2～67.2岁。对照组的处理包括非甾体抗炎药7篇[8-9,12,14-17],软骨保护剂1篇[11],关节腔内注射药1篇[13]以及常规用药治疗2篇[7,11]。疗程时间为2～12周。所有的研究中有9项研究[7-12,15-17]提及治疗总有效率,有9项研究[7-10,12-14,16-17]提及白细胞介素6(IL-6),有8项研究[7,10,12-17]提及肿瘤坏死因子(TNF-α),有3项研究[8-9,11]提及不良反应,有5项研究[7-9,11,14]提及视觉模拟评分法(VAS)。每项研究均比较两组年龄、性别比例无显著差异,见表1。

图1 文献检索流程

表1 文献基本特征

(续表1)

2.2 文献质量评价

总共所纳入的11篇文献中有3篇文献[9,14-15]未提及随机序列产生的具体方法,6篇文献[7-8,11-12,16-17]使用的是随机数字表分配,1篇文献[10]使用的是治疗方法不同分配,1篇文献[13]使用投硬币的方法分配,由于中药剂型及服用方法,对其研究者和受试者无法限制盲法。详细情况见图2。

图2 文献质量评价

3 结局指标结果

3.1 临床疗效总有效率

纳入的11篇研究中有9篇研究[7-12,15-17]提及总有效率,整合数据后进行异质性检验(P=0.77,I2=0),表明9项研究有同质性,则采用固定效应模型。结果表明试验组在提升总有效率方面临床疗效明显优于对照组,差异有统计学意义[OR=4.66,95%CI(3.02 7.22),Z=6.92,P<0.000 01]。见图3。

3.2 VAS评分

总共纳入的文献中有5篇文献[7-9,11,14]报告了VAS评分,整合数据后进行异质性检验(P<0.000 01,I2=94%),则采用随机效应模型。如图所示,MD=-1.43,95%CI(-1.98 -0.88),Z=5.11。结果表明试验组缓解疼痛方面优于对照组,差异有统计学意义。见图4。

图3 临床疗效的总有效率

图4 治疗后VAS评分影响

3.3 肿瘤坏死因子

总共纳入的文献中有8篇文献[7,11-17]报告了肿瘤坏死因子(TNF-α),数据整合后进行异质性检验(P<0.000 01,I2=96%),表明具有异质性,则采用随机效应模型。结果表明试验组降低肿瘤坏死因子(TNF-α)方面明显优于对照组,差异有统计学意义[SMD=-2.55,95%CI(-3.53,-1.57),Z=5.10,P<0.000 01]。见图5。

图5 治疗后TNF-α影响

3.4 白细胞介素6

总共纳入的文献中有9篇文献[7-10,12-14,16-17]报告了白细胞介素6(IL-6),数据整合后进行异质性检验(P<0.000 01,I2=95%),表明其具有异质性,则采用随机效应模型。结果表明试验组降低白细胞介素6(IL-6)方面明显优于对照组,差异有统计学意义[SMD=-1.49,95%CI(-2.16,-0.83),Z=4.40,P<0.000 1]。见图6。

图6 治疗后IL-6影响

3.5 不良反应

总共纳入的文献中有3篇文献[8-9,11]报道不良反应。独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎的不良反应主要有腹痛腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应,但发生率都极低。肖强[11]用独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎出现1例皮疹(1.9%)。塞来昔布干预膝骨关节炎出现2例皮疹(3.6%)。3篇研究数据整合后进行异质性检验(P=0.09,I2=59%),采用随机效应模型。如图所示[OR=0.37,95%CI(0.10 1.38),Z=1.48,P=0.14],表明试验组与对照组在减少不良反应方面无显著差异。见图7。

图7 治疗不良反应

3.6 敏感性分析和发表偏倚分析

将结局指标疗效的总有效率,VAS评分,以及白细胞介素6(IL-6),肿瘤坏死因子(TNF-α)的4组结果进行敏感性分析,按照顺序逐篇排除后,森林图方向及分析结果均未见逆转。可见本次的研究结果比较稳定。发表偏倚评估漏斗图是以试验组与对照组的总有效率指标经Revman 5.4软件自动生成,如图所示,漏斗图两边不对称,这表明纳入结局指标的文献发表偏倚风险可能性大,存在发表偏倚。见图8。

图8 发表偏倚

4 讨论

中医学对KOA的诊治历史悠久,经验丰富。中医学认为,膝骨关节炎属“膝痹病”范畴,乃风寒湿邪侵袭,肝肾亏虚所致。《诸病源候伦》云:“夫风寒湿三气合为痹。病在于阴,其人苦筋骨痿枯,身体疼痛,此为痹病之病”,故在治疗方针上应予以祛风湿、补肝肾、行气血等治疗手段为主[18]。独活寄生汤作为中医骨伤科治疗膝骨关节炎的经典名方,源于唐代孙思邈所著《备急千金要方》,方中独活为君药,为辛苦微温之品,具有祛风除湿、散寒通弊之功。秦艽、肉桂、防风、细辛共为臣药,秦艽祛风湿,舒利关节,肉桂温通经脉,防风解风寒湿邪,细辛散寒止弊痛;佐以桑寄生、牛膝、杜仲补肝肾而强筋骨;当归、熟地滋阴养血,白芍、川芎补血活血,党参、茯苓、甘草健脾益气,诸药合用共奏祛风散寒除湿、行气补血活血、滋补肝肾之功[19]。现代药理研究证实,独活寄生汤能发挥抗炎止痛,改善局部微循环和调节机体免疫功能,从而改善膝关节功能活动[20]。

文章系统比较用独活寄生汤干预与单纯使用非类固醇抗炎药或单纯使用软骨保护剂(硫酸氨基葡萄糖类)或单纯使用关节腔内注射药物(玻璃酸钠类)或单纯常规西药治疗中老年膝骨关节炎的临床疗效和安全性。结果表明用独活寄生汤干预可以明显改善膝关节功能活动,并且与单纯的药物治疗相比较,该法在提升临床疗效方面更有优势。

独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎之所以能取得更好临床效果,主要是与独活寄生汤干预作用机制有关,有研究数据[21]表明独活寄生汤的作用机制是降低关节液中白细胞介素(IL-6)以及肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎症因子的含量。TNF-α是由巨噬细胞产生的一种细胞因子,具有生物活性[22],是产生炎症反应的关键。具体产生作用机理对软骨细胞的生成有抑制作用,会加速对软骨细胞进行凋亡,从而使软骨细胞构成的关节发生退行性变[23]。而IL-6主要是由Th2淋巴细胞产生的一种细胞因子,亦是使得软骨破坏的重要因子[24]。具体产生作用机理是软骨细胞发生自身免疫反应,从而关节发生自行性破坏,最终导致关节发生退行性变[25]。研究表明独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎可以明显降低关节液中TNF-α、IL-6等炎症因子的含量,减少炎症因子对关节软骨破坏,从而缓解病情发展[26]。

本篇Meta分析局限性如下:一是所纳入的文献方法学质量一般且数量不多,在随机、分配隐藏以及方法设计方面有所欠缺。这些不恰当的实验方法最终导致偏倚,从而导致可信度不高;二是纳入的研究缺少随访,难以去评估其长期疗效。所以希望有更多独活寄生汤干预中老年膝骨关节炎效果的高质量的研究,为临床决策提供循证依据。