自拟滋阴化瘀汤联合硫酸羟氯喹治疗阴虚血瘀型干燥综合征临床观察

段辰晨,宋彩霞

(1.山东中医药大学,山东 济南 250004;2.青岛市中医医院 风湿免疫科,山东 青岛 266033)

干燥综合征(Sjögren’s syndrome,SS)是以外分泌腺体受累为主的自身免疫性疾病,临床上常以口干、眼干涩等表现为主,严重者可累及肺脏、肾脏等器官,甚者累及血液系统,并产生多系统损害的表现。其典型病理特征为淋巴细胞浸润导致外分泌腺上皮细胞受损、器官间质病变,最终导致腺体及器官间质纤维化[1]。目前,现代医学对SS尚无特效治疗方法,在系统受累时,长期或大剂量使用免疫抑制剂可出现较为严重的不良反应。相较于现代医学单纯免疫抑制治疗,中医治疗更多表现为双向调节作用,且在降低毒副作用、减少复发率、缓解病情等方面具有独特优势[2]。干燥综合征为近年来发现的疾病,中医学并无 SS类似病名,历代医家依据其症状多将其归属于“燥证”“燥毒”“内燥”“脏燥”“虚劳”等范畴,直至1989 年全国中医痹病专业委员会明确定名为“燥痹”[3]。因此,对于干燥综合征的诊治不能完全拘泥于古方,应在立足于中医经典理论基础上博采众长,不断创新。

宋彩霞教授从事风湿病临床诊治二十余年,经验丰富,对中医药诊治风湿病症有独到见解。证属阴虚血瘀型燥痹的患者前来就诊时,多已是疾病发展后期,燥邪、毒邪、血瘀共为其致病因素,加之患者素体本虚,相互交织,发为该病。宋教授根据“燥者润之”“蓄毒致病”“久病多瘀”理论,自创滋阴化瘀汤,该方在前期临床运用中,防治原发性干燥综合征疗效确切,不但可有效缓解患者临床症状,还能改善相关免疫学指标,现将研究结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择自2018年9月-2022年3月于青岛市中医医院风湿免疫科就诊的门诊及住院患者,诊断为原发性干燥综合征,并符合中医燥痹阴虚血瘀型,共70例,均为女性。使用随机数字表法将患者随机分为实验组和对照组,每组35例。实验组患者年龄29～73岁,平均(48.49±10.63)岁,病程0.25～4年,平均(1.49±0.94)年。对照组年龄26～72岁,平均(47.54±11.44)岁,病程0.25～3.5年,平均(1.38±1.03)年。两组患者病程和年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。病例中对使用过可疑影响观察药物者均经3个半衰期的洗脱。本研究已经过青岛市中医医院伦理委员会的审议批准。

1.2 诊断标准

参照2016年美国风湿病学会(ACR)与欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合推出的pSS分类标准[4]。

1.3 纳入标准

①年龄在18～80岁;②西医诊断标准:参照 2002年修订的原发性干燥综合征国际分类(诊断)标准[5];③中医诊断及辨证分型为阴虚血瘀型燥痹:主证为两目干涩、口渴欲饮;次证为肌肤甲错、关节疼痛、肢体麻木、皮肤紫癜、皮下脉络隐隐。舌脉象,舌质暗或瘀斑,苔少或无苔,舌下静脉青紫迂曲,脉弦细涩。具备主证 1项+次证3项,结合舌脉象;④对此次研究知情,自愿签署相关知情同意书。

1.4 排除标准

①有心、脑、肝、肺、肾等器官,以及和血液系统相关的严重原发性疾病;②处于妊娠期或哺乳期的妇女;③具有认知功能障碍、严重精神疾患,以及无法完成独立沟通者;④不同意随访者。

1.5 剔除标准

①受试者自行放弃或依从性不佳者;②身体出现严重不良反应或无法按照原治疗方案继续治疗者;③资料提供不全或拒绝回访者。

2 治疗方法

对照组患者给予硫酸羟氯喹片(上海上药中西制药有限公司,国药准字:H19990263,规格:0.1g×14片),0.1g/次,2次/d,口服。若关节疼痛明显者,予以艾瑞昔布片(江苏恒瑞医药股份有限公司,批号:H20110041,规格0.1g),每次 0.2g,每日2次,口服。疗程为1 周。实验组患者在对照组治疗方案基础上加中药自拟滋阴化瘀汤(药物组成:玄参、北沙参、麦冬、知母、乌梅、芦根、竹叶、玉竹、石斛、天花粉、葛根、丹参、金银花。可随证加减:燥毒偏盛者加白花蛇舌草、板蓝根、寒水石、水牛角、忍冬藤;瘀血偏重者加赤芍、桃仁、鸡血藤、三七、红花、红曲;兼有血虚者加当归、白芍;头晕目眩、腰膝酸软者,加山茱萸、枸杞子;若五心烦热、夜间盗汗较重者,加地骨皮、浮小麦;若面色晄白、头晕乏力者,加黄芪、炒白术、党参、山药),每日2剂,由青岛市中医医院免煎中药药房真空包装成配方颗粒,每次1剂,于早餐和晚餐后20min,用200mL沸水冲服,温服。服药期间忌食生冷、热辣、油腻之品,忌烟酒。疗程为12周。

3 评价指标

3.1 中医证候评定

中医证候积分包括口干咽燥、双目干涩、关节疼痛、乏力纳呆等,均分为无、轻度、中度、重度4个等级,分别计 0、1、3、5分,分值越高表明中医证候越严重。

3.2 实验室相关指标

收集患者空腹静脉血约3mL,离心,分离,得血清。红细胞沉降率(ESR)采用魏氏法检测,免疫球蛋白G(IgG)采用速率散射比浊法检测,选用免疫比浊法分析血清类风湿因子(RF)水平。

3.3 Schirmer I 试验

由医生将干眼症试纸放置于患者双眼眼眶泪槽,记录5min后双眼试纸的浸润平均值。

3.4 疗效判定

疗效评价标准依据《中药新药临床研究指导原则》[6]相关证候疗效标准制定如下标准。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。显效:临床症状和体征明显缓解和减轻甚至消失,相关中医证候积分减少≥70%,实验室指标缓解≥50%。有效:临床症状和体征明显缓解,相关中医证候积分减少≥30%,实验室指标缓解≥25%～50%。无效:临床症状和体征无明显好转,相关中医证候积分减少≤30%,实验室指标缓解≤25%。

3.5 安全性评价

不良反应发生情况包括发生过敏反应、皮疹瘙痒、消化道反应、肝肾功指标异常、白细胞计数下降等。

4 统计学分析

5 结果

5.1 两组患者总有效率比较

实验组、对照组患者总有效率分别为85.71%、74.28%,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗总有效率比较 (n)

5.2 两组患者实验室指标比较

治疗12周后两组患者血清IgG含量、红细胞沉降率及RF水平较治疗前均有所降低,差异均具有统计学意义(P<0.05),见表2。这说明两组患者治疗pSS均有一定效果。治疗12周后,血清IgG降低至正常值,对照组有27例(77.14%),实验组有31例(88.57%),实验组患者血清IgG降低有效率高于对照组患者,且差异有统计学意义(P=0.000<0.05);红细胞沉降率降低至正常值,对照组有30例(85.71%),实验组有32例(91.42%),差异无统计学意义(P=0.096>0.05);类风湿因子降低至正常值,对照组有18例(51.42%),实验组有21例(60%),实验组患者类风湿因子降低有效率高于对照组患者,且差异有统计学意义(P=0.015<0.05)。

表2 采用不同方法治疗原发性干燥综合征两组患者治疗前后实验室指标比较

5.3 两组患者Schirmer I试验值、唾液流率比较

治疗后,两组患者Schirmer I试验值、唾液流率均显著增高,且实验组患者显著高于对照组患者(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者Schirmer I试验值、唾液流率比较

5.4 两组患者治疗前后疾病活动度(ESSDAI)评分比较

两组患者治疗后较治疗前评分显著降低,差异有统计学意义(P<0.05),实验组患者与对照组患者治疗后比较,差异有显著差异(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后疾病活动度评分比较 分)

5.5 两组患者中医证候积分比较

两组患者治疗后中医证候积分均较治疗前有所降低,差异具有统计学意义(P<0.05),其中,实验组患者在降低口干咽燥、双目干涩、关节疼痛、乏力纳呆等方面优于对照组患者,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者中医证候积分比较 分)

5.6 安全性指标比较

两组患者在治疗过程中,有无过敏皮疹瘙痒的出现,消化道反应,肝肾功指标异常、白细胞计数下降等不良反应,经过对症处理后均有所好转;两组不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应比较 [n(%)]

6 讨论

干燥综合征是近年来发现的一种自身免疫性疾病,其发病率逐年攀升,并有望成为继系统性红斑狼疮之后,又一大危害人类健康的常见结缔组织病。据流行病学统计研究显示,该病在我国人群的患病率为0.29%～0.77%,女性高发,男女比发病率约为1∶9～1∶20,老年患病率为2%～4.8%[7-9]。任何年龄均可发病,其发病高峰年龄段为30～60岁。中医古籍并无原发性干燥综合征病名,一般将其归属于中医学“燥证”“痹症”“燥毒”“虚劳”等范畴。

原发性干燥综合征主要是以口干、眼干、皮肤发干、腮腺肿大为临床表现,以外分泌腺的上皮细胞被淋巴细胞高度浸润为病理学特征的一类自身免疫性疾病。中医学认为干燥综合征发病缘于素体气阴两虚,复感燥热之邪,加之脏腑功能气血失调,导致内生燥毒不能及时排出,日久则灼血成瘀,从而燥、虚、毒、瘀互结为患,发为本病。

目前,治疗SS,现代医学尚无根治方法,其治疗目标有两个,一是改善口眼干燥的症状,二是抑制异常的免疫反应,阻止免疫病理进程,达到保护外分泌腺体和脏器功能,延长患者的生存期[10]。临床上,治疗轻度干燥综合征患者,一般运用硫酸羟氯喹;当出现高免疫球蛋白血症时,在评估患者病情后,可考虑单纯运用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗;若合并有其他脏器损害,或免疫学指标、炎症指标过高时,则同时运用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗。研究显示,40例原发性干燥综合征患者在接受至少2年的硫酸羟氯喹治疗后,口眼干燥、关节痛和肌痛等症状明显改善,红细胞沉降率和IgG 水平显著下降[11]。研究发现,硫酸羟氯喹可通过抑制体内乙酰胆碱酯酶的活性,增加唾液流率[12]。临床观察发现,激素联合硫酸羟氯喹治疗干燥综合征的疗效并不十分理想,且并不能降低顽固性并发症,以及血小板计数减少发生[13]。

中医药治疗全身系统自身免疫性疾病时,主张从整体观入手,辨病与辨证相结合,以达到个体化诊疗的目的。中西医联合治疗在减毒增效方面优势显著,能改善患者临床症状、调节免疫反应,以及减轻免疫抑制剂和激素等药物副作用。临床观察发现,多数前来就诊的燥痹患者以阴虚血瘀证为主,因此,遂予中药方自拟滋阴化瘀汤治疗。该方源于《温病条辨·上焦篇·秋燥》之沙参麦冬汤加减而成。方中去生扁豆,加玄参、黄芪、石斛、芦根、知母、忍冬藤、葛根、白芍、乌梅、枸杞、菊花、密蒙花,又增加了解毒化瘀的药物:金银花、白花蛇舌草、桃仁、丹参、鸡血藤。

全方具有活血化瘀、滋阴通络之效。由于阴虚血瘀型燥痹多因燥毒偏盛所致,方中在加入清热解毒、甘寒凉润的金银花和白花蛇舌草时,又适当配伍沙参、玄参、麦冬这类滋阴药,养阴润燥、清热生津,既可防解毒伤阴之患,又可达滋阴不碍解毒之效。瘀毒偏盛时,当化瘀解毒与养血润燥兼顾,方中既有桃仁、丹参活血化瘀,又有鸡血藤养血活血,配用辛凉、甘寒的芦根、玉竹、知母顾护津液、润燥生津,白芍、乌梅酸甘化阴,以达滋阴养血、生津补液之效。丹参、鸡血藤、忍冬藤合用,可增强通络之功,使药力直达病所。桑叶、葛根既可轻清宣肺,又可疏邪布津,直达四肢头目。枸杞、菊花、密蒙花既能养肝血,又能润燥明目。炙甘草配伍调和,补脾和胃。诸药合用,虚实兼顾,使津液复,燥痹竭。

现代药理研究发现,天花粉煎剂、天花粉蛋白对免疫系统功能具有双向调节作用,天花粉蛋白还是一种免疫抑制剂,对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用[14]。麦冬可以通过调控相关细胞因子,维持其水平平衡,从而降低淋巴细胞浸润度,保护颌下腺,改善口干症状[15]。甘草具有抗变态反应作用,由于甘草中的甘草酸在结构上与糖皮质激素相似,在体内可延缓糖皮质激素代谢,故作为糖皮质激素的替代治疗[16]。白芍是一种具有抗感染、镇痛、抗应激、保肝等作用的抗风湿中药,其能通过多途径有效抑制自身免疫反应,其水煎剂能增强巨噬细胞的吞噬功能,对急性炎症水肿有明显的抑制作用,并可使处于低下状态的细胞免疫功能恢复正常[17-18]。黄芪多糖可以通过调节机体细胞因子 IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α水平,促进细胞中RNA、DNA和蛋白质合成,并调节免疫相关基因表达,从而发挥其免疫调节作用[19-20]。金银花、白花蛇舌草这类清热解毒药可通过增强白细胞的吞噬能力,抑制过激的免疫系统。

以眼干为首发症状前来就诊的患者在眼科行对症治疗后,常觉症状缓解不明显。现代医学研究指出,泪膜状态不稳定与泪液渗透压增高是引起患者眼干的两大核心因素,但该病起因也十分复杂,一般与性激素失调、细胞凋亡、炎症因子、眼表黏蛋白改变等因素密切相关[21]。根据动物实验证实,枸杞和菊花能显著改善干眼症动物模型的角膜上皮损伤,抑制泪腺细胞凋亡,保护泪膜稳定性,维持泪腺基础分泌量[22]。密蒙花甘寒质润,入肝经,可清肝明目、养肝血,既能改善患者眼部磨涩感,又能改善老年患者视物模糊、目生翳障症状。现代药理学研究显示,密蒙花有抑制泪腺细胞凋亡作用,因而方中枸杞、菊花、密蒙花,对于眼干症状明显的患者能起到针对性治疗。对于以口咽干燥为主诉的患者,方中则加用石斛。研究表明,铁皮石斛可改善动物和细胞模型的干燥综合征病理损害,铁皮石斛多糖在缓解干燥综合征患者症状方面与硫酸羟氯喹作用类似,能增加唾液流量及改善患者口干症状[23-24]。

综上,应用硫酸羟氯喹联合滋阴化瘀汤治疗阴虚血瘀型干燥综合征效果明显优于单纯西药治疗,且对于改善患者口眼干等临床症状、实验室免疫学指标和炎症指标,以及综合预后更佳,并与降低患者疾病活动度评分、中医证候积分呈正相关。而滋阴化瘀汤具体作用机制、远期疗效及其安全性,还有待更多大样本、多中心的长期研究进一步证实。