异基因造血干细胞移植患者发生感染的相关因素

郭文静

(郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院 血液科,河南 郑州 450000)

异基因造血干细胞移植主要用于血液系统疾病的治疗,可通过输入正常的异基因供者造血干细胞,从而对患者的造血功能及免疫功能起到重建作用,进而达到治疗目的[1]。但由于移植过程复杂,且移植前需接受全身照射及放化疗等预处理,患者的免疫功能在繁杂的过程中将持续下降,导致移植后并发感染,损害局部器官,甚至产生移植物排斥、骨髓衰竭等,影响患者预后[2-3]。研究表明,若能早期识别异基因造血干细胞移植患者感染风险,并针对性进行早期治疗可有效降低移植后感染发生率,改善预后[4]。因此,寻找与异基因造血干细胞移植患者感染发生的相关因素,早期采取干预措施十分重要。本研究通过对2019年1月至2022年10月进行异基因造血干细胞移植的124患者的临床资料进行回顾性分析,旨在探讨与感染发生的相关因素,为预防异基因造血干细胞移植感染发生提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2019年1月至2022年10月于郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院行异基因造血干细胞移植的124例患者临床资料,所有患者出院后均门诊随访3个月,依据随访期间是否发生感染将病历资料分为感染组(30例)与未感染组(94例)。

1.2 纳入及排除标准纳入标准:(1)符合《中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅰ)——适应证、预处理方案及供者选择(2014年版)》[5]中异基因造血干细胞移植治疗适应证标准;(2)首次发病;(3)原发病得到控制;(4)临床资料完整。排除标准:(1)活动性感染;(2)妊娠期;(3)器官功能衰竭;(4)合并其他恶性肿瘤;(5)高龄且无法耐受移植预处理放化疗;(6)合并肝、肾功能异常。

1.3 一般资料收集方法查询医院电子病历系统,收集以下资料,包括性别(男、女)、年龄、体重指数、住院时间、原发病类型(白血病、地中海贫血、重型再生障碍性贫血、淋巴瘤、骨髓增生异常综合)、受供者人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)相合率、供者类型(有血缘关系、无血缘关系)、干细胞来源(骨髓、外周血干细胞、脐带血)、急性移植物抗宿主反应(graft versus host disease,GVHD)发生情况(发生、未发生)、乙肝表面抗体(hepatitis B surface antibody,HBsAb)结果(阳性、阴性)、移植前白细胞计数、移植前中性粒细胞百分比。

1.4 感染判定方法所有患者出院后均接受门诊随访,第1个月每周随访1次,随后2个月2周随访1次。统计随访3个月内感染情况,其间出现以下其中一种情况则判定为感染,纳入感染组:(1)血液真菌(病原体)培养结果为阳性;(2)腋下体温>38 ℃或连续2次(间隔2 h)>37.5 ℃,且经细菌、支原体、衣原体、寄生虫等病原学检查明确感染;(3)应用RT-PCR方法检测标本(咽拭子、鼻拭子、痰液等)后明确病毒感染;(4)应用酶联免疫吸附法检测IgM抗体阳性或呼吸道合胞病毒阳性。其余患者病历资料纳入未感染组。

2 结果

2.1 一般资料两组患者性别、年龄、体重指数、住院时间、原发病类型、供者类型、干细胞来源、移植前白细胞计数、移植前中性粒细胞百分比对比,差异无统计学意义(P>0.05);感染组受供者HLA相合率低于未感染组,发生GVHD、HBsAb阳性的百分数大于未感染组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料对比

表1(续)

2.2 异基因造血干细胞移植患者发生感染的多因素分析将异基因造血干细胞移植患者感染情况作为因变量(感染=1,未感染=0),受供者HLA相合率、GVHD发生情况及HBsAb结果作为自变量(变量说明见表2),进行logistic回归分析检验受供者HLA相合率、GVHD发生情况及HBsAb结果对异基因造血干细胞移植患者感染发生的影响情况,结果显示,发生GVHD及HBsAb阳性是异基因造血干细胞移植患者感染发生的危险因素(OR>1,P<0.05),受供者HLA相合率高是异基因造血干细胞移植患者感染发生的保护因素(OR<1,P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值说明

表3 受供者HLA相合率、GVHD发生情况及HBsAb阳性与异基因造血干细胞移植患者感染发生的logistic回归分析

3 讨论

研究表明,感染是异基因造血干细胞移植后常见并发症,虽然在治疗后可得到有效缓解,但仍有部分患者感染后易造成多种并发症,导致预后较差[6-7]。因此,明确与异基因造血干细胞移植后发生感染的相关因素十分重要。既往已有大量研究分析异基因造血干细胞移植后发生并发症及感染的影响因素,但均存在一定差异,基于此,本研究通过回顾性分析及多因素回归分析进一步探讨与异基因造血干细胞移植后发生感染的相关因素。

本研究结果显示,未感染组受供者HLA相合率高于感染组,且经由logistic回归分析显示,受供者HLA相合率高是阻碍异基因造血干细胞移植后发生感染的保护因素。分析其原因,在进行异基因造血干细胞移植中,由于机体免疫系统具有自我排异功能,可对异基因进行自动识别,从而出现多种排斥反应,在排斥反应下,患者抵抗力会不断降低,感染风险增加[8-9]。HLA为位于染色体上的一种糖蛋白,是人类主要组织相容性复合物,可作为不同个体免疫细胞间相互识别的标志[10]。若受供者间存在较高的HLA相容性,受体对供体细胞的适应性也较高,出现排斥反应的可能性降低,从而减少免疫抑制剂的使用,避免了因免疫抑制过度所致的抵抗力低引起的感染[11]。所以,在进行异基因造血干细胞移植时,应严格进行受供者HLA相容性监测,尽量选择与受者HLA相容性较高的供者干细胞进行移植,而对于必须选择受供者HLA相容性较低的患者,应在移植后密切监测患者各项指标,并对患者进行健康教育,严格遵守复诊时间,以早期识别感染发生风险并进行早期干预治疗。

同时,本研究结果显示,感染组移植后发生GVHD的百分数大于未感染组,且经由logistic回归分析显示,移植后发生GVHD是异基因造血干细胞移植后发生感染的危险因素。分析其原因,在移植后发生GVHD,移植物中存在的大量T细胞将对受者的免疫系统进行刺激,导致患者体内的抗原免疫反应增强,此时抗原会对患者体内的靶细胞发起细胞毒性攻击[12-13];同时,移植后患者造血功能短期内无法得到有效恢复,机体会出现粒缺期,免疫功能下降,需使用大量免疫抑制剂及抗生素,发生感染的风险增加[14]。因此,异基因造血干细胞移植后,应根据患者情况合理应用环孢素A、甲氨蝶呤及皮质类固醇预防GVHD的发生;而针对已经发生GVHD的患者,在积极治疗的同时还需定期检查,以早期识别感染的发生,进行干预治疗。但既往研究中,鲍协炳等[15]针对单中心736例的一项研究结果显示急性GVHD的发生对异基因造血干细胞移植后感染的发生并无影响,而干细胞来源是影响感染的独立危险因素。本研究与上述研究结果存在差异,可能与本研究样本量较少有关。

此外,本研究结果还显示,感染组HBsAb阳性的百分数大于未感染组,且经由logistic回归分析显示,HBsAb阳性是异基因造血干细胞移植后发生感染的危险因素。分析其原因,HBsAb阳性则表明患者体内存在乙肝病毒的活动或潜伏,而患者在进行异基因移植术后为避免排斥反应,需长期服用免疫抑制剂和广谱抗生素,导致机体免疫力降低,无法对潜伏的乙肝病毒进行有效识别及攻击,进而增加重新感染乙肝病毒的机会[16]。所以,针对移植前HBsAb阳性的患者,在进行移植前应尽早进行抗病毒治疗,以降低乙肝病毒在血液中的含量水平,术后也应注意抗病毒药物的长期治疗,以降低异基因造血干细胞移植后感染的发生率。

综上所述,受供者HLA相合率低、移植后发生GVHD及HBsAb阳性均会增加异基因造血干细胞移植患者的感染发生风险,临床应及时采取干预措施,最大程度降低异基因造血干细胞移植感染的发生率,改善预后。但本研究样本均来自同一医院,且为回顾性分析,未能对患者整个移植过程进行监测评估,具有一定局限性,未来有待进行大样本、多医院的前瞻性研究以进一步验证。